Zgodovina motenj gibanja: Živalski modeli za preučevanje Parkinsonove bolezni

Kot vemo, se raziskave Parkinsonove bolezni že več kot pol stoletja zanašajo na živalske modele. Vendar vemo, da noben posamezen model v celoti ne zajame človeške bolezni. Danes se bomo ozrli nazaj na to, kako so se ti modeli pojavili, kaj so nas naučili, česa nas niso naučili in kam gre področje.

In za to imam zadovoljstvo povabiti dr. Franzisko Richter-Assêncio z Veterinarske univerze v Hannovru v Nemčiji, ki je vodja oddelka za farmakologijo in toksikologijo, in tudi dr. [00:01:00] Jeffa Kordowerja, ustanovnega direktorja Banner Centra ASU na Državni univerzi Arizona v ZDA.

Hvala obema, ker sta se mi pridružila. Zelo sem vesel, da imamo tako vodilne strokovnjake na področju raziskav Parkinsonove bolezni in strokovnjake za živalske modele, zato bo to zelo poučno za naše občinstvo. In začel bi z zelo osnovnim vprašanjem. Zakaj torej potrebujemo živalske modele?

To želimo vedeti. In če bi se lahko vrnili nekaj desetletij nazaj, kaj so raziskovalci vedeli in zakaj so živalski modeli veljali za pomembne za preučevanje Parkinsonove bolezni? Torej, Jeff, morda lahko greš prvi.

Prof. Jeffrey Kordower: Obstaja torej več razlogov, zakaj potrebujemo živalske modele. Prvič, če bomo razvijali nove terapije, moramo zagotoviti, da so varne, učinkovite in dobro prenašane, in da lahko te študije izvajamo na živalskih modelih. Sprva smo mislili, da je Parkinsonova bolezen le dopaminska bolezen, nigrostriatalna degenerativna bolezen.

In tako [00:02:00] so bili razviti modeli 6-hidroksidopaminskih lezij pri glodavcih. In sčasoma, ko so odkrili MPTP pri nečloveških primatih, je MPTP postal model. Toda pri teh modelih zdaj vemo, da je Parkinsonova bolezen praviloma sopatološka bolezen. V možganih bolnikov s Parkinsonovo boleznijo je veliko stvari narobe.

Zato moramo spremeniti naše sisteme modeliranja, da bodo bolj posnemali, kaj se dejansko dogaja pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Eden prvih večjih korakov v tej smeri je bilo delo, ki sva ga s Patrikom Brundinom opravila, ko sva odkrila, da se patologija alfa-sinukleina pojavlja pri presaditvah pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo.

In to je pripeljalo do tega, da so Virginia Lee in njeni kolegi pokazali, da predhodno oblikovane fibrile sinukleina dramatično m-modelirajo sinukleinopatijo, ki jo opazimo pri večini, [00:03:00] vendar ne pri vseh bolnikih s Parkinsonovo boleznijo. Zdaj vemo tudi, da tau protein igra pomembno vlogo v patologiji Parkinsonove bolezni, zato razvijamo modele kopatologije, pri katerih bodo živali imele sinuklein, tau protein in amiloid, ker so to tri največje kopatologije.

In vemo, da ko-patologije okrepijo patologijo in klinične vidike pri teh živalih, zaradi česar so ti hujši. In to so torej najnovejši razvojni dosežki v prihodnosti.

Prof. Tiago Outeiro: Hvala, Jeff. Torej, že ste nam dali čudovit pregled, od kod prihajamo in kam gremo. Franziska, morda lahko korak za korakom razložiš, kaj pričakujemo, da bodo m-modeli dejansko modelirali. Lahko pričakujemo, da bodo modelirali patologijo, o kateri je govoril Jeff, vendar bi radi modelirali tudi druge vidike Parkinsonove bolezni.

Ali lahko to malo podrobneje razložite? 

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja. Torej, Jeff je že [00:04:00] naredil zelo dober povzetek, kajne? Mislim, da je postalo jasno, da so bili nekateri modeli zelo pomembni za posnemanje simptomov. To v modelih imenujemo znaki, pa tudi patologija. Nato smo se lotili mehanizma. Z modelom lahko razmišljate o njegovi veljavnosti.

Torej, razmišljamo o konstruktni validnosti, validnosti obraza in napovedni validnosti. Konstruktna validnost torej pomeni, da mora biti model čim bližje dejanski etiologiji bolezni. Če torej uporabim toksin, ki dejansko nikoli ne bo vstopil v človeške možgane, potem to ni dobra konstruktna validnost.

Če pa toksin uniči dopaminergične nevrone, v tem pogledu do neke mere zagotovi konstruktno veljavnost, kar bo prineslo spremembo simptomov, znakov. Prinesel bo znake parkinsonizma, in to je dobra validnost obraza. Torej bi validnost obraza pomenila znake, simptome v modelu.

In [00:05:00] pravzaprav sta tako konstrukt kot veljavnost obraza pomembni za razvoj zdravil, ker bo zdravilo ciljalo na nekaj v konstruktni veljavnosti. Upajmo, da bo pomagalo nevronom preživeti ali pa bo nadomestilo dopamin in nato spremenilo in vsaj omililo simptome, znake v modelu.

In idealno bi bilo, da imamo potem napovedno veljavnost. Treba je povedati, da smo za tiste simptomatske terapije, ki so bile razvite v sedemdesetih letih prejšnjega stoletja in z znanjem iz šestdesetih let, kot je levodopa, ki je še vedno zlati standard, uporabili tiste modele, ki so jih sprožili toksini in so imeli dobro veljavnost obraza, in imeli so zelo dobro napovedno veljavnost za nadomestno zdravljenje z dopaminom in tudi za diskinezijo, ki jo povzroča levodopa.

Zdaj pa, kot ste že slišali od Jeffa, gremo daleč dlje od tega in se veliko bolj posvečamo mehanizmom, beljakovinam ter agregaciji sopatologij in vsemu temu. In ti modeli niso pravi modeli za to. Moramo [00:06:00] iti na nabor modelov, modelirati natančno te konstruktne veljavnosti in nato upajmo, da bodo na neki stopnji imeli napovedno veljavnost za razvoj terapije, ki spreminja bolezen.

Na primer, upočasnite napredovanje bolezni.

Prof. Tiago Outeiro: Ja. Hvala. Veliko smo že slišali o različnih vrstah modelov, modelih na osnovi toksinov, o nekaterih genetsko zasnovanih modelih in modelih na osnovi širjenja patologije, ki jih je razvil in omenil tudi Jeff.

Imamo veliko modelov. Naš podkast ima tudi široko občinstvo, saj so mnogi naši poslušalci tudi znanstveniki, ki uporabljajo modele v svojih raziskavah. Zato je zelo zmedeno, ko pomislimo na modele Parkinsonove bolezni, saj obstaja dobesedno na stotine modelov, med katerimi bi lahko izbirali.

Danes ne govorimo samo o modelih za sesalce, temveč o teh, lahko pa bi govorili tudi o modelih za muhe ali modelih za črve. Danes pa se osredotočamo na modele za sesalce na miših, podganah in nečloveških primatih. [00:07:00] Torej, tudi če pomislimo samo na te živali, jih je kar nekaj. Kako naj torej razmislimo o tem, kateri model je najboljši? Kateri model naj bi uporabilo področje? Ali sploh obstaja kaj takega? Ali naj bi področje uporabilo en model ali več modelov? 

Prof. Jeffrey Kordower: Več modelov je torej vedno boljših. Mislim pa, da morate opredeliti, katero vprašanje postavljate. Z uporabo modelov na osnovi toksinov smo lahko razvili levodope, ki so po besedah ​​dr. Richterja zlati standard, in tudi globoko možgansko stimulacijo. Vendar bodo vplivali le na glavne motorične simptome.

Vendar morate opredeliti, kaj v resnici želite doseči. Dve stvari, zaradi katerih ljudje odhajajo v domove za ostarele, sta demenca in padci, in to ni nigrostriatalna funkcija. Zato morate uporabiti druge vrste modelov in glede modelov kopatologije sem resnično zelo pozitiven, ker v igro vključujeta tau protein in amiloid. Drugi so padci. Težave z ravnotežjem torej ljudi pripeljejo v domove za ostarele, ker [00:08:00] padejo, si zlomijo kolk, si nikoli ne opomorejo, kot so bili pred padcem. Najprej morate opredeliti, katero vprašanje želite zastaviti. Če želite oceniti kognicijo, 6-hidroksidopamin, MPTP, nista pomembna, zato o tem sploh ne bi razmišljal.

Ampak bi moral iti v drugo smer. Druga stvar, ki jo želim poudariti, ne pomeni, da modeli toksinov niso uporabni, saj je težava s temi drugimi modeli ta, da ne ustvarjajo lezij tako velikega obsega kot modeli toksinov. Torej diskinezij ni mogoče izzvati z uporabo alfa-sinukleinskih predhodno oblikovanih fibril ali drugih vrst dajanja sinukleina. Zdaj torej izvajamo študije, v katerih odpravljamo diskinezije pri opicah z gensko terapijo za Cav1.3. Tega ne bi mogli storiti, če bi uporabljali samo modele sinukleina. Najprej se morate zavedati, kakšna je dejanska patologija pri bolnikih in kateri modeli obravnavajo simptome, ki jih dejansko iščete. 

Prof. Tiago Outeiro: Hvala. Franziska, ki se zdaj osredotoča na genetske modele, ki ste jih že veliko uporabljali, in transgenske modele sinukleinov. Ali nam lahko na kratko opišete, kdaj se je to področje začelo in kje smo trenutno ter katere modele bi morali upoštevati?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja, pravzaprav lahko rečemo, da se je začelo z odkritjem vloge alfa-sinukleina, kajne? To se je zgodilo leta 1997. In od takrat je bilo veliko upanja. Če spremenim alfa-sinuklein pri glodalcu, pri miši, bom dobil popoln model in ga lahko uporabim. In sprva je bilo nekoliko razočaranje, ker je, kot je pravkar rekel Jeffrey Kordower, to problem.

Nevronov ne izgubljajo v takšni meri, kot smo bili vajeni pri modelih s toksini. Ampak to je bilo na začetku pričakovano, kajne? Zato so raziskovalci začeli prekomerno izražati alfa-sinuklein, mutirani alfa-sinuklein, in niso opazili velike izgube dopaminergičnih nevronov. Veliko modelov so pospravili nazaj v predal.

In leta 2007, ko sem se pridružil laboratoriju [00:10:00] za Marie-Françoise Chesselet, in ko je bila tam tudi Sheila Fleming, so delali z modelom, ki prekomerno izraža alfa-sinuklein. In te miši potrebujejo do 14. meseca starosti, preden izgubijo dopamin. Mnogi raziskovalci bi jih takoj pospravili nazaj v predal, vendar niso, in mi nismo, in nadaljevali smo z karakterizacijo in ugotovili agregacijo alfa-sinukleina, počasno napredovanje, vnetje, nemotorične, motorične simptome.

In šli smo dlje in se osredotočili na prodromalne faze. Pravzaprav se je področje resnično spremenilo. Potem pa smo spoznali, da še vedno potrebujemo modele, kjer imamo izgubo celic. Zato so ljudje razvili nadaljnje modele, kot so modeli z mutacijo.

Nato se je področje preusmerilo na predhodno oblikovane fibrile, kar je bilo povezano z odkritjem oziroma konceptom, da je alfa-sinuklein prionu podoben protein in da se lahko širi, patologija se lahko širi.

Torej je to področje resnično spet preoblikovalo. Vendar vsak od teh modelov odgovarja na specifično vprašanje. Kot model predoblike [00:11:00] fibril je seveda umetni model, kajne? Ker se pacientu ne zgodi, da bi ga nekdo vbrizgal v možgane, ampak posnema zelo specifično patologijo. V nekaterih modelih povzroči vnetje, vendar ne močno vnetje.

Pogosto ljudje pravijo, da s tem modelom tudi ne dobijo veliko nevrodegeneracije. To ne pomeni, da ga smete zanemariti, ker se še vedno replicira na patologiji in ga lahko uporabite za testiranje zdravil ali za razvoj novih zdravil, ki motijo ​​agregacijo in širjenje sinukleinov. Torej ima vsak model svojo vlogo pri tem.

Enako velja za modele AAV. So precej hudi. Z injiciranjem AAV v črno substanco prekomerno izražate alfa-sinuklein, vendar tam pride do izgube celic in veliko vnetja. Pride do motenj krvno-možganske pregrade. Zato se lahko za določen namen še vedno odločite za uporabo tega modela. Zame je torej najboljši model pravzaprav model, ki je dobro okarakteriziran, in raziskovalec, ki uporablja ta model [00:12:00], veliko ve o njem, ga je okarakteriziral, razume, kako je patologija povezana z znanostjo in kaj lahko napove v zvezi s terapijo. Torej je to pravzaprav orodje, in gre za to, kako ravnate s tem orodjem in kakšno znanje imate za ravnanje s tem orodjem.

Prof. Jeffrey Kordower: Ena stvar, če lahko samo na hitro povem, je model, ki ga ljudje ne uporabljajo dovolj. Parkinsonova bolezen je s starostjo povezana nevrodegenerativna bolezen, in ne uporabljamo dovolj starih živali. Uporabljam jih pri nečloveških primatih in imajo naravno prisoten amiloid. Torej, veste, ne glede na to, s čim manipuliram, imajo še vedno vsaj delno so-patologijo, ki je pomembna, simptome in patologijo starejših bolnikov s Parkinsonovo boleznijo.

Prof. Tiago Outeiro: Ja. Hvala, Jeff. To me pripelje do n- ene pomembne točke, in sicer, da imajo modeli glodalcev seveda veliko prednosti, saj jih je veliko lažje imeti v živalskem objektu. Ne zavzamejo toliko prostora, vendar imajo modeli primatov, ki niso človek, še vedno edinstveno vrednost. In v času, ko toliko ljudi dvomi o uporabi živali kot raziskovalnih modelov, ali lahko še vedno upravičimo uporabo živali, kot so primati, ki niso človek, za tovrstne raziskave? Ali jih potrebujemo ali smo na stopnji, ko bi jih lahko nadomestili?

Prof. Jeffrey Kordower: No, hvala, ker ste mi dovolili naslednjo uro, da odgovorim na to vprašanje. Mislim, da je zelo pomembno, da potrebujemo nečloveške primate. Mislim, da so, najprej, njihovi možgani so večji, še posebej, ko se ukvarjate s terapevtskimi sredstvi. S primati lahko dobite veliko boljši odčitek kot miši, saj nimajo prefrontalnega korteksa, zato je težko izvajati kognicijo pri miših. Če želite izvajati kognicijo, mislim, da so nečloveški primati zelo pomembni. Z Johnom Marsdenom sva razvila model tauopatije pri opicah, za katerega menim, da je najboljši model tauopatije, ki obstaja, in tako lahko dobimo sopatologije za oceno tako patogeneze kot terapevtike. Torej mislim, da je kljub stroškom [00:14:00], kljub drugim stvarem, ki ste jih omenili, Tiago, ključnega pomena, da uporabimo nečloveške primate kot vstopno točko v klinična preskušanja s pacienti.

Prof. Tiago Outeiro: Ja. Hvala. Resnično želim biti zelo jasen glede tega sporočila, ker obstaja težnja k prepričanju, da lahko tako kompleksno bolezen modeliramo z uporabo drugih vrst modelov, za katere vsi sprejemamo, da so zelo uporabni za druge vrste študij, vendar obstajajo vprašanja, na katera je treba odgovoriti z uporabo teh vrst modelov.

In to je jasno sporočilo, ki bi ga morali posredovati. Franziska, želela sem se dotakniti tudi ene občutljive teme na tem področju, in sicer, morda se vsi motimo in patologija, patologija sinukleinov ali patologija proteinov ni prava pot. Morda moramo upoštevati izgubo funkcije, proteinopenijo.

Vendar imamo veliko dokazov iz teh modelov, ki podpirajo idejo, da je nekaj narobe, povezano s kopičenjem teh beljakovin. Ali nam lahko daste nekaj [00:15:00] vpogleda v to, kar smo se naučili iz teh živalskih modelov, kar podpira to idejo, da morda področje ni povsem noro? Ne vemo resnice.

Ne vemo, kaj povzroča bolezni, vendar obstaja veliko dokazov, ki podpirajo idejo, da je patologija beljakovin verjetno nekoliko pomembna.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja. Torej kot znanstvenik vemo, da ni nikoli črno ali belo, kajne? Mislim, da na nek način drži oboje. Imamo živalske modele, kjer prekomerno izražamo alfa-sinuklein, tako kot je lahko potrojitev alfa-sinukleina vzrok za Parkinsonovo bolezen, kajne? Ali pa lahko mutacija alfa-sinukleina povzroči familiarno Parkinsonovo bolezen.

To lahko storimo v modelih in v znanosti lahko poustvarimo veliko patologije. Kar pa ne pomeni, da ne pride do izgube fiziološke funkcije proteina, ki dejansko obstaja, in za to lahko celo vidimo nekaj dokazov tudi v modelu. Gre za kombinacijo. Imate nekaj izgube, ki je morda pomembna [00:16:00] za določene simptome, kar je morda pomembno tudi v določenih fazah bolezni, vendar imate zagotovo agregacijo.

In ena stvar, ki je ne bi trdil samo na podlagi dejstva, da imate morda majhno izgubo, kajne? Ne bi vnesel več alfa-sinukleina v možgane kot terapijo. Tukaj sem resnično jasen, ker vsakič, ko povečamo alfa-sinuklein v kakršnih koli okoliščinah, celičnem modelu ali kjerkoli drugje, to ni dobro.

Vedno je tako, da če imate več te beljakovine, in to velja tudi za druge amiloidne beljakovine, se njena količina poveča in do neke mere se agregira. Pravzaprav tudi domnevamo, da je to fiziološka funkcija alfa-sinukleina. To ni nekakšna evolucijska napaka. Morda to počne zato, da prepreči nekatere okužbe.

Torej, nevroinfekcija je v mojem laboratoriju veliko raziskovalno področje, kjer dokazujemo, da se izražanje alfa-sinukleina poveča, če imate določene virusne okužbe. Nato se rad agregira. Gradi nekakšne ovire [00:17:00], da lahko ti virusi vstopijo ali povzročijo svojo patologijo. Torej je fiziološko, če pa ga dodate od zunaj nereguliranega, bo to zame samo povečalo patologijo, kopatologijo. Torej, tukaj sem pravzaprav precej jasen. 

Prof. Jeffrey Kordower: Mislim, da je bil to popoln odgovor z različnih vidikov. Rad bi dodal še, če imamo te sopatologije in te beljakovine, ki se širijo, kaj bomo potem napadli s terapevtskega vidika? Ali je smiselno poskušati zmanjšati alfa-sinuklein, če še vedno imamo tau, amiloid in TDP-43?

Moj laboratorij se torej osredotoča na področja, kjer so žarišča vseh patologij. Lizosomska funkcija, ki bo odstranila vse napačno zvite beljakovine. Vnetje se pojavlja pri vseh nevrodegenerativnih boleznih in je vključeno v vse proteinopatije. Preučujemo torej irisin, beljakovino, za katero vemo, da zmanjšuje sinuklein, tau in [00:18:00] amiloid. To zdaj počnemo na nečloveškem primatu, ki je pravkar dobil sredstva za to. Zelo smo navdušeni nad tem. Vendar mislim, da mora odločitev za terapevtsko rešitev razumeti resnično patologijo, ki je v možganih bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. Za poskuse znižanja alfa-sinukleina je bilo porabljenih na stotine milijonov dolarjev, in tudi če boste uspešni, so možnosti za močno klinično korist majhne.

Vzemimo za primer Alzheimerjevo območje, kjer imate to imunologijo, ta protitelesa, ki lahko odstranijo amiloid. Hm, w- prikazano na PET nedvoumno, vendar je raven funkcionalne koristi v daljšem časovnem obdobju nepomembna. Zato se mi zdi razumevanje patologije in nato njeno terapevtsko obravnavanje v celoti resnično zelo pomembno v prihodnje. 

Prof. Tiago Outeiro: Ja, in Jeff, uh, Franziska in jaz bi vam lahko povedala o nedavnem razočaranju nad projektom, ki je bil [00:19:00] namenjen tudi preučevanju sopatologij in ni bil financiran. Ampak to je tema za drugo zgodbo.

Prof. Jeffrey Kordower: Pridite v Arizono.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Verjetno. Želeli smo delati s sinukleinom, tau proteinom in TDP-43 in imeli smo res odličen konzorcij. Ampak ja, Nemčija na to ni bila pripravljena, predvidevam.

Prof. Tiago Outeiro: Nemčija ta vlak zamuja. Pustila ga je mimo in to je škoda. Kakorkoli že, da bi ponovno usmerili našo razpravo, bi se rad vrnil k etičnemu vidiku uporabe živalskih modelov, ker je to tako pomembno. Nočem biti lahkomiseln glede tega. Rad bi vas prosil, da utemeljite našim poslušalcem, ki jih morda skrbi, kaj počnemo v laboratoriju, kako lahko upravičimo uporabo živali za raziskave, ki jih želimo izvajati.

Prof. Jeffrey Kordower: No, najprej, živali ne morete storiti ničesar [00:20:00], ne da bi pridobili tisto, čemur pravimo institucionalna odobritev, IACUC. Ta odbor IACUC sestavljajo veterinarji, laiki, znanstveniki in pacienti. Torej, potem rečete: "Naredil bom X, Y in Z." Lahko naredite samo X, Y in Z. In vse morate storiti čim bolj humano, in to počne ta odbor, in za tovrstne stvari obstaja nadzor. Torej, veliko dela opravljam z nečloveškimi primati. Sem pod posebnim nadzorom, kar mi je v redu. In na vsakem koraku poskušamo čim bolj zmanjšati stres in bolečino.

Prof. Tiago Outeiro: Franziska, ste na veterinarski fakulteti, zato se s temi vprašanji veliko ukvarjate.

Ne gledate le na svoje raziskave, ampak tudi na raziskave, ki jih izvajajo drugi, tudi z uporabo živalskih modelov. Kakšno je torej vaše mnenje? Seveda vem, da podpirate raziskave na živalih, ampak kako naj gledamo na [00:21:00] to?

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja. Včasih dobite vtis, da gre za nov koncept, vendar koncept 3R izvira iz leta 1959 in se izvaja že kar nekaj časa. Torej zmanjšajte, izpopolnite, nadomestite. Torej zmanjšajte, uporabite manj živali. Uporabite le toliko živali, kot je potrebno, pomembno za vaše raziskovalno vprašanje. Izboljšajte, torej na primer uporabite analgetike, kajne?

Torej živali ne čutijo bolečin. In nadomestite. Torej, če živali ni treba uporabiti, če lahko uporabite celično kulturo ali organoid, jo uporabite. In raziskovalci so to storili, ker nihče ne uporablja živali ali posebej razvite živali, če ni potrebna, kajne? In to počnemo že dolgo časa, vendar je zdaj postalo bolj operativno in obstajajo posebni zakoni in odbori, kot smo že slišali.

Rad bi dodal še, da gre za dobro zasnovano študijo, v kateri je žival zdrava, razen natančno opredeljene bolezni in stanja, ki ga želite modelirati, kajne? Torej je žival [00:22:00] zdrava ne glede na to. To koristi tako dobrobiti živali kot znanstveni kakovosti vaše raziskave.

Torej sta dobrobit živali in znanstveni cilj v tem pogledu tesno povezana, in to je že pomembno razumeti. Tudi etični standardi na splošno niso vklesani v kamen, kajne? To je nekaj, kar se razvija skupaj z znanostjo, z vrednotami, ki jih imate v družbi.

Pomembno je torej, da nenehno komuniciramo o tem, kaj počnemo tukaj, o tem, zakaj uporabljamo živalske modele. In verjamem, da so lahko organizacije pacientov pri tem zelo pomembne, saj lahko pomagajo nam znanstvenikom. Lahko govorim z vidika znanstvenika, vendar večina dela, ki ga opravljamo, do neke mere vodi v terapijo, kajne?

Razvoju terapij, celo osnovnim raziskavam. In bilo bi super, če bi bilo še več komunikacije tudi s strani organizacij pacientov, da bi skupnosti, družba razumele in nas podprle pri izvajanju [00:23:00] teh raziskav.

Prof. Jeffrey Kordower: Ali lahko poudarim nekaj, kar se mi zdi, da je dr. Richterjeva rekla, da je res pomembno in se včasih izgubi? Zmanjšajte. In rekla je povsem pravilno, zmanjšajte na najmanjše možno število živali, s katerim lahko odgovorite na svoje vprašanje. Še vedno morate imeti ustrezno napajanje. Pregledujem veliko člankov, kjer imajo ljudje eno ali dve opici in popolnoma premalo napajanja, in pravijo: "No, moramo zmanjšati število živali."

To je škoda opic, ker nimate dovolj informacij, da bi odgovorili na vprašanje. Zato se mi zdi, da je bilo to, kar je rekel dr. Richter, izjemno pomembno. Zmanjšajte na raven, kjer lahko še vedno odgovorite na vprašanje, vendar čim bolj zmanjšajte.

Prof. Franziska Richter Assêncio: Ja, in potem nekateri, nekateri ljudje pravijo: "Zakaj ne uporabljate organoidov? So kot v posodi. V posodi imate možgane." Ampak ja, vse to že počnemo, kolikor lahko, kajne? Imamo človeške celice. Pregledujemo jih. Preučujemo genetske mehanizme. Vse to počnemo. Uporabljamo tudi bioinformatiko.

Tukaj imamo vsa orodja. Nihče nam ni treba [00:24:00] tega reči. To počnemo. Ko pa pride do staranja, ko želite pogledati vaskularizacijo, interakcije zrelega imunskega sistema, nevroimunologijo, potem če želite imeti interakcije med možgani in perifernimi organi, če imate vedenje in delovanje, kompleksna vezja, kognicijo, o tem smo že govorili.

Krvno-možganska pregrada kot farmakolog, farmakokinetika, interakcija med črevesjem in možgani ali če želite preizkusiti novo kirurško napravo, kot je globoka možganska stimulacija, še vedno potrebujete nedotaknjen organizem. In zato moramo še vedno študirati. Vsi pa si prizadevamo za več znanja z uporabo vsega, kar je na voljo za nadomestitev, kajne?

In potem bomo morda v daljni prihodnosti imeli idealen model, ki je digitalni dvojnik našega pacienta in ki je bil napolnjen z vsemi informacijami o bolezni in biologiji, da bi lahko napovedal varnostne težave in učinkovitost. Vendar smo še daleč od tega, ker nimamo informacij, s katerimi bi lahko nastavili sistem [00:25:00].

O bolezni in njeni biologiji ne vemo dovolj. Zato bomo morali opraviti še več raziskav, saj bolniki nujno potrebujejo izboljšanje terapije.

Prof. Tiago Outeiro: Odlično. Ne, popolnoma se strinjam.

Mislim, da je bilo to zelo poučno. Žal se bližamo koncu, zato bi rad vsakemu od vas dal priložnost, da dodate vse, kar menite, da smo morda spregledali in bi morda želeli dodati. Jeff. 

Prof. Jeffrey Kordower: No, samo želim, da laiki vedo, da si prizadevamo, kolikor se le da, čim hitreje, da bi poskušali pomagati ljudem s Parkinsonovo boleznijo in drugimi nevrodegenerativnimi boleznimi. Živalski modeli so pri tem procesu ključnega pomena.

Prof. Tiago Outeiro: Franziska

Prof. Franziska Richter Assêncio: Točno tako. In da storimo vse, kar je v naši moči, da zmanjšamo, izboljšamo, nadomestimo in ohranimo visokokakovostne podatke. To bi dodala tudi sama.

Prof. Tiago Outeiro: Čudovito. [00:26:00] Najlepša hvala obema za vaš čas in vpogled v tako zahtevno področje. Povedala sta nam, da imamo na voljo množico modelov, od modelov toksinov do genetskih modelov, modelov, posredovanih z virusnimi vektorji, in modelov, ki temeljijo na injiciranju beljakovin.

Približujemo se cilju, da bi imeli modele več patologij, za katere menimo, da bodo veliko bolje predstavljali, kaj se dejansko dogaja v možganih starajočega se človeka. Zato menim, da je v prihodnosti veliko upanja. In zadnja misel, ki bi jo rad pustil, je, da je uporaba živalskih modelov že pomembno vplivala in spremenila način zdravljenja Parkinsonove bolezni danes, in da bo to v prihodnosti le še pomagalo.

In to ne pomeni, kot je rekla Franziska, da ne uporabljamo celičnih modelov in organoidov ter vseh teh domiselnih tehnologij, ampak je [00:27:00] prostora za vse te modele. Zato se vam še enkrat najlepše zahvaljujem. V veselje mi je bilo, da ste bili v podkastu.

Prof. Franziska Richter Assêncio,: Hvala, Tiago

Prof. Jeffrey Kordower: Hvala.

Prof. Tiago Outeiro: In hvala vsem našim poslušalcem. Vabimo vas, da se nam ponovno pridružite v naših prihajajočih podkastih.

Hvala.