Serija o ataksiji: Zdravljenje cerebelarne ataksije leta 2026 - Kaj je novega?

Dr. Liana Rosenthal: Najlepša hvala, ker ste me povabili. Vesela sem, da sem tukaj.

Prof. Orlando Barsottini: Liana so do nedavnega ataksije, zlasti genetske oblike [00:01:00], veljale za neozdravljive bolezni. Za začetek našega pogovora, ali imamo razloge za optimizem ali ne?

Dr. Liana Rosenthal: Torej, Orlando, mislim, da imamo razloge za optimizem. Obstaja več različnih stvari, nad katerimi sem pravzaprav resnično navdušena. Ko razmišljamo o naših zdravljenjih za različne genetske ataksije. V času, ko delam in pomagam pri zdravljenju in obvladovanju ljudi z ataksijo, torej je minilo približno 10 do 15 let, in v tem času sem opazila neverjeten napredek v naši sposobnosti razmišljanja in razumevanja patofiziologije ter njene uporabe pri identifikaciji novih biomarkerjev.

In potem sem opazil tudi neverjetno rast zanimanja farmacevtskih podjetij za zdravljenje ataksij. Zato mislim, da bo ta kombinacija resnično zelo vznemirljiva za naprej. Poleg tega vzamete vso to [00:02:00] rast, ki jo opažamo pri ataksiji, in nato dodate še uspeh, ki se je zgodil na drugih področjih v smislu genskih terapij.

In glede na to idejo, da se lahko tudi druge bolezni uspešno zdravijo z genskimi terapijami, ne vidim razloga, zakaj ne bi kmalu imeli podobnih zdravljenj tudi v svetu ataksije. In končno, druga stvar, ki me resnično navdušuje glede optimizma glede ataksije, je odobritev omaveloksolona za Friedrichovo ataksijo. Mislim, da je to skupaj veliko razlogov za optimizem.

Prof. Orlando Barsottini: Da. Kot ste nedavno omenili, je bil omaveloksolon odobren za Friedrichovo ataksijo. Ali nam lahko poveste kaj več o tem zdravilu? In moje drugo vprašanje v tej temi, ali je to zdravilo indicirano za vse bolnike s Friedreichovo ataksijo ali potrebujemo nekaj izbranih bolnikov?

Dr. Liana Rosenthal: [00:03:00] Najprej vam bom povedala nekaj o zdravilu in se ne želim preveč spuščati v pogovore o mehanizmu delovanja, vendar mislim, da je koristno, ker menim, da nam nekaj razumevanja mehanizma delovanja omogoča, da rečemo, da bo to zdravilo delovalo, nato pa ga preizkusimo na bolnikih in res pomaga.

Torej mislim, da je ta pot res dobra za razmislek. Torej, pri ljudeh, ki nimajo Friedreichove ataksije, obstaja ta protein NRF2, ki ko pride v jedro, aktivira protivnetne poti. Pri tem lahko ostane. Očitno je veliko bolj zapleteno od tega.

Pri ljudeh s Friedrichovo ataksijo pa se ta beljakovina razgradi, kar povzroči povečanje oksidativnega stresa. Namesto da bi šla v jedro in spodbudila protivnetne poti, se bo razgradila in ne bo opravljala svojega dela. Menimo, da omaveloksolon to razgradnjo ustavi.

In tako lahko protein z [00:04:00] zaustavitvijo razgradnje gre v jedro in naredi, kar bi moral. Torej je bilo to osnovno znanstveno ozadje, nato pa se je seveda treba premakniti h kliničnim študijam. In v največji študiji MOXIe so bili bolniki, ki so prejemali omaveloksolon, po 48 tednih boljši kot tisti, ki so prejemali placebo.

In bili so boljši z uporabo mFARS, modificirane Friedreichove lestvice za ocenjevanje ataksije. Poleg tega so opravili dodatno analizo. Ne le, da so bili bolniki po 48 tednih jemanja zdravila boljši kot tisti, ki so prejemali placebo. Poleg tega je bila opravljena tudi analiza z odloženim začetkom, ki je pokazala, da so bili po 72 tednih bolniki, ki so prejemali omaveloksolon, boljši kot tisti, ki so prejemali placebo.

Opravili so tudi analizo in še daljšo študijo v primerjavi s podatki o naravnem poteku bolezni. In spet so bili ljudje, ki so jemali zdravilo, boljši od placeba. In končno, ko ste prenehali jemati omaveloksolon, se je stanje nekaterih bolnikov poslabšalo. Če torej vse skupaj seštejemo, je ideja, da to zdravilo zagotovo [00:05:00] pomaga simptomatsko in verjetno spreminja potek bolezni pri posameznikih s Friedreichovo ataksijo, kar je seveda zelo razburljivo.

Zdaj pa se lotim vašega vprašanja, ali je indiciran za vse bolnike, kar se mi zdi res pomembno vprašanje. Trenutno je odobren za posameznike, stare 16 let in več. In to so odobritve pri ameriški FDA, Evropi in tudi mnogih drugih državah, mislim. In to bi moral preveriti. Trenutno izvajajo študijo, ki preučuje omaveloksolon pri ljudeh, starih od 2 do 15 let.

Rezultatov te študije ne bomo poznali vsaj nekaj let. Bolnike so začeli vpisovati pred nekaj manj kot enim letom. Torej rezultatov še nekaj časa ne bomo poznali. Mislim, da poteka razprava in da obstaja razumna razprava o vrednosti uporabe omaveloksolona zunaj indikacij pri otrocih, mlajših od 16 let, vendar je [00:06:00] zunaj indikacij.

Pomisleki se v resnici osredotočajo na delovanje jeter, zato je vprašanje odvisno od odmerka. Kakšen odmerek je primeren za otroke? Poskrbeti je treba, da ne povzročimo več kot prehodnega zvišanja testov delovanja jeter, za katere vemo, da lahko zdravilo povzroči to prehodno zvišanje jetrnih testov. Zato menim, da so to vprašanja o varnosti, ki jih je treba preučiti.

In potem tudi učinkovitost za mlajše otroke. Mislim, da je vprašanje, ali bi se ljudje, ki se z zdravilom resnično počutijo udobno, počutili udobno, če bi ga predpisali nekomu, ki je star 14 ali 15 let? Potem pa je seveda naslednje vprašanje, ali bi zavarovanje to sploh krilo? To so torej težave, ki se pojavljajo pri uporabi izven odobrenih indikacij.

Ampak trenutno je za ljudi, stare 16 let in več.

Prof. Orlando Barsottini: V redu. Hvala. Liana, zdaj pa preidimo na spinocerebelarne ataksije. Vemo, da troriluzol ni bil odobren s strani [00:07:00] FDA. Kakšna so vaša pričakovanja glede uporabe antisense oligonukleotidov pri ataksiji? Ali že imamo kakšne pozitivne rezultate s to terapijo?

Dr. Liana Rosenthal: Kolikor vem, pri ataksiji nimamo nobenih pozitivnih rezultatov za ASO. Obstajala je študija SCA3 ASO, ki je bila zaradi varnostnih pomislekov ustavljena. Pravzaprav sem zelo navdušena nad ASO kot konceptom zdravljenja ataksije in potekajo številne različne klinične študije, ki so očitno obravnavale nekatere od teh začetnih varnostnih pomislekov in še vedno potekajo.

Trenutno so še v zgodnji fazi, zato je težko reči, kdaj bodo ASO resnično postali resnično potencialno zdravilo v primerjavi z zgodnjimi kliničnimi preskušanji. Trenutno pa sem navdušen nad idejo [00:08:00], da številna podjetja izvajajo ta zgodnja klinična preskušanja z idejo, da bi ASO lahko bili v prihodnosti res odlično zdravilo.

Prof. Orlando Barsottini: V redu. Veste, da imajo lahko mnogi bolniki z ataksijo cerebelarne in nemotorične simptome. Na primer motnje spanja, utrujenost, nevropatijo in kognitivno disfunkcijo. Ali nam lahko poveste o svojem kliničnem pristopu k tem specifičnim simptomom?

Dr. Liana Rosenthal: Mislim, da je pri simptomatskem zdravljenju pomembnih nekaj stvari. Prva je v mnogih pogledih prepoznavanje simptoma, da ima bolnik to težavo, in mnogi bolniki se ne zavedajo, da je njihova utrujenost, nevropatija ali kognitivna disfunkcija povezana z njihovo ataksijo.

Torej mislim, da je prvi korak pravzaprav že samo postavljanje vprašanja pacientom in jim sporočanje, da je to lahko povezano. Naslednji [00:09:00] korak pri vseh teh simptomih, ki ga poskušam narediti, pa je, da pri vsakem simptomu najprej razmislim, koliko moti pacienta?

In potem, koliko to vpliva na njihovo delovanje? In potem tudi, kaj vse lahko zdravimo v povezavi s tem simptomom. Torej, medtem ko trenutno ne moremo spremeniti osnovne patofiziologije njihove ataksije, imajo nekateri bolniki motnje spanja, ne le zaradi ataksije, ampak tudi zaradi drugih težav.

Torej poskrbite, da boste preučili in razmislili o vseh drugih vzrokih. Ali torej preučujete stvari, kot je apneja med spanjem? Ali telovadijo? Ali bi jim gabapentin koristil pri nevropatiji? Ali bi jim koristile druge vrste zdravil? Pri kognitivni disfunkciji vedno porabim kar nekaj časa za razmišljanje o vseh drugih stvareh. Torej, dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni, ali so holesterol dobro nadzorovan, krvni tlak dobro nadzorovan. Če imajo izgubo sluha, ali [00:10:00] nosijo slušne aparate? Ali je bila njihova izguba sluha sploh ocenjena? Ali motnje spanja obravnavamo tudi v smislu kognitivne disfunkcije?

Ali na razpoloženje in simptome razpoloženja gledamo z vidika kognitivne disfunkcije in kakovosti življenja? Seveda lahko za veliko teh simptomov uporabimo zdravila, vendar pa moramo upoštevati tudi vse druge vzroke. Čeprav ne moremo odpraviti ataksije, pa če lahko pomagamo pri preostalih 5, 10, 20 %, ki prispevajo k simptomu, bo to vsaj izboljšalo bolnikovo počutje.

Tako razmišljam o vsakem od teh različnih simptomov in nato paciente izobražujem, da je to dejansko del njihove ataksije. Zato rad na to gledam celostno.

Prof. Orlando Barsottini: Liana, danes vemo, kako pomembna je vadba pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Parkinsonova in Alzheimerjeva bolezen. Kakšen je pomen vadbe [00:11:00] pri bolnikih z ataksijo in ali trenutno potekajo kakšna klinična preskušanja na to temo?

Dr. Liana Rosenthal: Torej, veliko kliničnih preskušanj je preučevalo vadbo pri ataksiji. Vedno rada govorim o dveh. Ena študija, ki jo je izvedla skupina Amy Bastian in Jen Keller na Univerzi Hopkins. Kar mi je bilo pri tej študiji res všeč, je bila manjša skupina, vendar je neposredno pokazala, da je intenzivnost vadbe pomembna.

Torej so imeli pacienti, ki so se jim zdeli vadbi bolj zahtevni, od nje več koristi, zato sem se o tem res rad pogovarjal s pacienti, ker mislim, da je to neposredno uporabno v smislu, če se prepričate, da se preizkušate. Varno preizkušanje je ključna točka, toda če se preizkušate, boste imeli od vaje več koristi.

Druga študija me je resnično navdušila, ker [00:12:00] pacienti vedno sprašujejo, kakšno vadbo naj izvajam? Druga študija je bila študija, ki jo je pravkar izvedla skupina na Columbiji in je bila objavljena v reviji JAMA leta 2025, torej šele lani. Razburljivo pri njej je bilo, da je preučevala vadbeno terapijo na domu. Torej, domačo visokointenzivno aerobno vadbo v primerjavi s treningom ravnotežja. V raziskavi je sodelovalo 62 ljudi. Torej je bilo razumno število ljudi. Ugotovili so, da je aerobna vadba dosegla večje izboljšave v rezultatih ravnotežja v primerjavi s treningom ravnotežja.

In zagotovo bi se lahko tukaj usedli in kdaj drugič razpravljali o vseh niansah te ugotovitve in o tem, kako bi še vedno trdil, da je trening ravnotežja pomemben in da je lahko koristen za naše paciente. Govori tudi o pomenu aerobne vadbe in spet o tem, kako ljudi spodbujati k aerobni vadbi. Druga stvar, ki jo je ugotovila študija JAMA in se mi je zdela resnično pomembna, je, da je [00:13:00] vztrajno upoštevanje vadbe resnično pomembno za ohranjanje koristi.

Z drugimi besedami, tudi pri ljudeh, ki so prvih šest mesecev odlično telovadili, so se koristi, če so prenehali telovaditi, še naprej stopnjevale. Toda pri ljudeh, ki so nadaljevali z vadbo, so se koristi te vadbe ohranile. To torej govori o tem, kar si predstavljam, da večina od nas govori svojim pacientom, in sicer, da je res pomembno, da telovadite še naprej, in to pogosto ter z razumno intenzivnostjo.

Mislim, da so to res pomembne ideje in vedno vidim dodatne terapije, ki temeljijo na vadbi. Če pogledate na, če pogledate na@clinicaltrials.gov, vedno obstaja še nekaj dodatnih študij o vadbi, vendar vse v bistvu govorijo o istem konceptu, kar je odlično.

Prof. Orlando Barsottini: Liana, vemo, da je invazivna in neinvazivna stimulacija možganov vroča tema na področju motenj gibanja. Kakšna je po vašem mnenju vaša vloga pri invazivni ali [00:14:00] neinvazivni stimulaciji možganov pri bolnikih z cerebelarno ataksijo in moje konkretno vprašanje, kako varne so te terapije za bolnike z ataksijo?

Dr. Liana Rosenthal: Torej, pravzaprav mislim, da so varni. Mislim, da moramo opraviti veliko več raziskav, da bi resnično odgovorili na to vprašanje. Bodimo jasni. Podatki, ki sem jih do sedaj videla, so zelo spodbudni, bi rekla, da so varni. In mislim, da je vprašanje, na katerega moramo odgovoriti, povezano z učinkovitostjo in kako optimizirati to učinkovitost. Kot veste, Orlando, obstajajo dobre študije, ki preučujejo TMS pri ataksiji, torej transkranialno magnetno stimulacijo. Obstajajo tudi nekatere študije, ki preučujejo stimulacijo z enosmernim tokom, nato pa obstaja nekaj manjših preskušanj, ki izvajajo DBS zobatega jedra. In v vsaki od teh študij, zlasti študijah TMS [00:15:00] in zelo majhnih študijah zobatega jedra, kažejo izboljšave v rezultatih SARA in drugih rezultatih ter izboljšave pri tremorju malih možganov.

Vendar se moramo naučiti, kako ga optimizirati, in ugotoviti, zakaj deluje. Zelo sem navdušen tudi nad idejo transkranialne simulacije enosmernega toka. Podatki o tem so trenutno bolj spremenljivi. Še vedno menim, da ima vsaka od teh vlog svojo vlogo pri zdravljenju bolnikov. Le bolje jo moramo razumeti in biti sposobni bolje preučiti njeno učinkovitost in varnost.

Prof. Orlando Barsottini: Liana. Zdaj pa še ena vroča tema. Kakšen je pomen biomarkerjev, celo nevrološko slikanje bioloških tekočin, za spremljanje odziva na zdravljenje ali napredovanja bolezni?

Dr. Liana Rosenthal: Torej, kot veste, Orlando, menim, da so objektivne meritve nujno potrebne. Mislim, da imamo trenutno [00:16:00] nekaj res dobrih kandidatov za označevalce napredovanja bolezni. Pri mnogih ataksijah imamo srečo, saj diagnostični označevalci niso nujno potrebni in da nam genetski test lahko pove, ali ima bolnik specifično genetsko ataksijo.

Torej, zdaj je veliko diagnostičnih označevalcev za genetsko ataksijo znanih. Mislim, da bomo z več spoznanji in odkrivanjem novih genov dobili še več diagnostičnih označevalcev. Zares pomembno je namreč napredovanje bolezni. Imamo nekaj res dobrih kandidatov, kot je velikost mostu, ki se zdi dober pokazatelj napredovanja bolezni na slikanju.

Obstajajo tudi nekatere zanimive meritve tipa MS pri slikanju, ki jih lahko spremljamo glede napredovanja, in se mi zdijo res zanimive. In potem ravni NFL v smislu biomarkerjev v bioloških tekočinah. Prav tako zelo zanimivo. Stvar z ravnmi NFL je, da se pred diagnozo in [00:17:00] pred pojavom simptomov zvišajo, nato pa se zdi, da se nekoliko stabilizirajo.

Torej to morda ni najboljši napredek, so pa lahko res dobri označevalci tarčne aktivnosti. In mislim, da se tukaj pojavi drugo zanimivo vprašanje. Mislim, da je objektivni biomarker ena ključnih stvari, ki jih potrebujemo. Večkratni, verjetno objektivni biomarkerji so ključni za hitrejši razvoj zdravljenja.

Torej, čeprav pri tem napredujemo, smo na dobri poti. Kot skupnost in regulativne agencije se še nismo združili, te označevalce bomo sprejeli kot končne točke in mislim, da je to del tega, za kar si moramo vsi prizadevati.

Prof. Orlando Barsottini: V redu. Hvala. Liana, to je moje zadnje vprašanje. Verjetno najtežje vprašanje, ampak kaj je potrebno za pospešitev razvoja novih zdravljenj? In povejte mi več o svojih perspektivah za prihodnost.

Dr. Liana Rosenthal: Mislim [00:18:00], da je potrebnih več stvari, in mislim, da je ključno, kako lahko to počnemo hkrati? Kako lahko zagotovimo, da delamo na vsaki od teh stvari in da vse skupaj dobro poteka. Torej mislim, da nekaj stvari nujno potrebujemo, občutljivih in validiranih, ključna beseda tukaj so meritve izidov, ki jih lahko preučimo v kliničnih preskušanjih. In te validirane meritve izidov morajo nato sprejeti regulativni organi. Kar zadeva končne točke za te klinične preskušanja. Torej je nekoliko krožno, vendar potrebujemo, da se validirane končne točke nato sprejmejo za testiranje, in moramo biti sposobni napredovati pri tem, ker mislim, da imamo nekaj dobrih kandidatov, zlasti glede na ciljno usmerjenost. Druga stvar, za katero mislim, da jo potrebujemo, so bolj prilagodljive zasnove preskušanj. Še posebej pri teh redkih boleznih, kjer je v našo pozornost vključeno največje število bolnikov. [00:19:00] Te prilagodljive zasnove preskušanj, kot so platformne študije in druge zasnove, bodo resnično omogočile učinkovitejše testiranje več intervencij, toda za resnično optimizacijo te učinkovitosti potrebujemo te meritve izidov.

Torej se vse to nekako vrne nazaj in delamo na boljšem razumevanju patofiziologije bolezni, in prav ta temeljna znanost nam bo nato povedala, katera zdravila moramo potencialno testirati, tudi če so povezana s katerimi izidnimi merili. Ker lahko različna zdravila delujejo nekoliko drugače, kar nam nato pomaga pri določanju izidnih meril in biomarkerjev, ki jih želimo uporabiti.

Vse to ob hkratnem zagotavljanju, da bodo regulativni organi na koncu sprejeli naše ukrepe glede odobritve zdravil. Če je to zapleten odgovor, morda. Ampak mislim, da gremo tja in mislim, da lahko vse to storimo skupaj, da bi v prihodnosti upajmo dobili nova zdravljenja.

Torej sem optimističen, da se vrnem k njegovemu prvemu vprašanju, vendar še vedno mislim, da je treba [00:20:00] postoriti še veliko dela.

Prof. Orlando Barsottini: Hvala, Liana, ker ste delili te vpoglede, in hvala našim poslušalcem, da ste se nam pridružili. Upamo, da vam bo ta epizoda pomagala, da boste k zdravljenju ataksije pristopili z večjim samozavestjo in postopkom. Hvala.

Dr. Liana Rosenthal: Hvala, ker ste me povabili. Bilo je lepo govoriti z vami.