Prodromalna avtonomna disfunkcija pri Lewyjevih telesnih boleznih

 Danes sem vesel, da so se mi pridružili trije izjemni strokovnjaki, David Goldstein iz NIH, čigar delo je bilo ključnega pomena pri opredelitvi vloge avtonomne odpovedi in pomanjkanja kateholaminov pri sinukleinopatijah, vključno s temeljnimi študijami o čisti avtonomni odpovedi kot prodromalnem stanju.

David, hvala, ker si se nam pridružil [00:01:00].

 Abhimanyu Mahajan, čigar nedavno delo se je osredotočilo na avtonomno disfunkcijo kot zgodnji biomarker pri nevrodegenerativnih boleznih, vključno z njegovo nedavno študijo, ki je raziskovala avtonomne značilnosti pri prodromalnih sinukleinopatijah. Abhi, hvala, ker ste danes z nami.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Hvala, Michele, in hvala, ker ste me povabili.

Dr. Michele Matarazzo: In Alison Yarnall, profesorica geriatrične medicine, priznana po svojem delu na področju kognitivnih in nemotoričnih značilnosti Lewyjevih telesnih bolezni, vključno z longitudinalnimi študijami prodromalne demence z Lewyjevimi telesci in zgodnjim nemotoričnim fenotipiziranjem. Hvala, Alison, ker ste danes z mano.

Dr. Alison Yarnall: Hvala za povabilo.

Dr. Michele Matarazzo: Torej, David, naj začnem z vami. Vaše delo je resnično oblikovalo naš pogled na avtonomno disfunkcijo kot zgodnjo manifestacijo sinukleinopatij. Kateri klinični ali biomarkerni dokazi podpirajo prisotnost avtonomne disfunkcije v prodromalni fazi Lewyjeve bolezni?

Dr. David Goldstein: Mislim, da najmočnejši dokazi izvirajo iz srčnega simpatičnega nevroslikovnega slikanja. [00:02:00] Ne nujno z I-123 MIBG, ki se uporablja po vsem svetu. In o tem se lahko po potrebi poglobimo malo kasneje. Vendar s fluorodopaminskim, [18F]fluorodopaminskim PET skeniranjem, ki sem ga razvil na NIH pred davnimi časi in ga uporabljam že več kot 30 let.

Prvo poročilo je bilo objavljeno leta 1997 v reviji New England Journal of Medicine in v tem poročilu smo prvič opisali razliko med boleznimi Lewyjevih teles, čisto avtonomno odpovedjo pri Parkinsonovi bolezni, in sinukleinopatijo brez Lewyjevih teles, Shy-Dragerjevim sindromom, ki je postal znan kot multipla sistemska atrofija.

V zadnjih treh desetletjih smo obdukcijo potrdili z opazovanjem noradrenergičnega statusa v srcu. In ni dvoma, da obstaja globoka srčna noradrenergična [00:03:00] pomanjkljivost pri Lewyjevih telescih. In na splošno je ni pri multipli sistemski atrofiji.

Torej ta biomarker ni le razlikoval med stanji, ampak je bil potrjen tudi s posmrtno nevrokemijo. Seveda se potem pojavi vprašanje, kdaj se to zgodi? In to je trajalo dolgo časa, zdaj pa je precej jasno, da vsaj pri tako imenovani telesni prvi obliki centralnih sinukleinopatij, o kateri bomo spet govorili kasneje.

Toda vsaj pri telesni prvi obliki ni dvoma, da srčna simpatična lezija predhodi nastopu parkinsonizma ali kognitivne disfunkcije, kot pri demenci z Lewyjevimi telesci. Kardiološke rezultate s fluorodopaminom so potrdili tudi s srčno kateterizacijo, ki je pokazala, da se pri Lewyjevih telescih drastično zmanjša hitrost vstopa noradrenalina v vensko območje srca in ne pri multipli [00:04:00] sistemski atrofiji.

Torej menim, da je avtonomna lezija pri Lewyjevih telesnih boleznih kardioselektivna. In končno je tu še vprašanje, kaj pa sinukleinopatija drugje, in prepričan sem, da bomo govorili o biopsijah kože in aktivnosti zasejanja sinukleinov ter prometu črevesnih in vagalnih aferentnih vlaken in tako naprej, in kako sta ti dve povezani, ostaja skrivnost.

In mislim, da je to ključnega pomena. Ko imate biopsije kože, ki kažejo odlaganje alfa-sinukleina in simpatične živce, in vam sinukleinopatijo odkrijejo na nekem testu, opravljenem v črevesju, in naredite to srčno-simpatično slikanje. Kako sta povezani? In v veliki meri nihče ne ve.

Dr. Michele Matarazzo: Da. Resnično ste postavili temelje z veliko informacijami o številnih različnih manifestacijah in številnih različnih načinih merjenja tega. In Abhi, morda te lahko tukaj [00:05:00] vključim. Ali obstajajo kakšna specifična avtonomna področja, kot so na primer kardiovaskularna disfunkcija v primerjavi s prebavnimi ali morda urinarnimi simptomi, ki so pogosteje nenormalna v prodromalnih kohortah?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Najprej bi lahko samo nekaj ur poslušal dr. Goldsteina, kako govori o tem, in to bi bil najboljši čas, ki sem ga kdajkoli preživel. Po mojih izkušnjah seveda nimamo dostopa do neverjetnih virov, ki jih je razvil na NIH, in velik del tega, kar sem poskušal storiti, je bil preučevanje kliničnih kohort in pregled meritev na podlagi lestvice, da bi videl, kako lahko te prispevajo k oskrbi naših pacientov.

Uporabili smo nabor podatkov PPMI, Pobuda za označevalce napredovanja Parkinsonove bolezni, ki je, kot vemo, precej bogat vir podatkov o bolnikih, o osebah s prodromalnimi Parkinsonovimi boleznimi. Seveda so bili v preteklosti tudi drugi nabori podatkov, druge kohorte.

Mislim, da bi moral začeti z besedami, da je bil eden najboljših člankov na to temo na začetku leta 2013, ki ga je napisal profesor Ron Postuma, v katerem je opisal avtonomne značilnosti, avtonomne [00:06:00] simptome in klinične meritve ob postelji bolnika, kot je ortostatska hipotenzija pri skupini približno 9 bolnikov in dobri kontrolni skupini.

In ugotovil je, da je bil vsaj en simptom na avtonomno poddomeno. Torej, če govorimo o kardiovaskularnih, prebavnih, genitalnih, sečnih, spolni itd., je opisal vsaj en simptom na poddomeno pri velikem deležu teh bolnikov s prodromalno Parkinsonovo boleznijo in tudi pri PPMI. Zapleteno postane, ker koliko želiš lupiti čebulo, kajne?

Če torej želite visoko občutljivost in želite upoštevati eno vprašanje, je bila uporabljena lestvica SCOPA-AUT, ki je validirana lestvica MDS in se uporablja že vrsto let. Vsak pododdelek, vsak avtonomni pododdelek ima več vprašanj. Če vzamete celo pozitiven odgovor na eno od teh vprašanj v vsaki poddomeni, potem je neverjetno, koliko teh [00:07:00] bolnikov, ki naj bi bili v prodromalnem stanju bolezni, in prodromal je opredeljen s pojavom motoričnih značilnosti, seveda. Skoraj vsi bodo imeli vsaj eno vprašanje, na katero bodo odgovorili pritrdilno.

Kot je dejal dr. Goldstein, je bil največji vpliv, vsaj pri izidu, ki smo ga preiskovali, to je bil pojav blage kognitivne okvare, breme kardiovaskularnih avtonomnih simptomov, ki smo ga ugotovili kot najvplivnejšega s precej visokim razmerjem tveganja 5.21. Ampak ja, bili so tudi drugi.

Dr. Michele Matarazzo: Torej menite, da so kardiovaskularni biomarkerji trenutno najbolj robustni, ali menite, da podcenjujemo druga področja, kot so prebavila ali recimo psevdomotorična disfunkcija, o čemer skoraj ne govorimo.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Mislim, da je v tem nekaj koristi. Mislim, da so bili za kardiovaskularno avtonomno disfunkcijo nedvomno razviti robustni biomarkerji. In mislim, da več ko vemo, bolj vemo, koliko manj vemo. Zato me ne bi presenetilo, če bi se v drugih poddomenah razvili boljši biomarkerji in bi jih našli.

Znano je tudi, da je študija, o kateri razmišljam, študija tveganja za Parkinsonovo bolezen, ki jo je izvedla NIH, vendar so bile izvedene tudi druge kohorte. Tudi če nehamo govoriti o prodromalni Parkinsonovi bolezni in pogledamo nedavni članek, ki je bil objavljen na UCL London o čisti avtonomni odpovedi, vse te kohorte pripovedujejo podobno zgodbo.

Če se torej osredotočite na kardiovaskularno avtonomno obremenitev, boste da, našli povezavo s kognitivnimi funkcijami. Našli boste povezavo s fenokonverzijo, celo s preživetjem, vendar je zaprtje, uporaba genitalnih in urinskih katetrov itd. povezana s fenokonverzijo v MSA, na primer namesto v PD DLB, kajne?

Mislim, da bomo, če bomo pogledali podrobneje, našli močnejše povezave ne le z razvojem feno pretvorbe, temveč s feno pretvorbo v določeno vrsto bolezni.

Dr. Michele Matarazzo: In Alison, rada bi, da predstavite svoje stališče, še posebej glede na vaše delo o prodromalni demenci z Lewyjevimi telesci in kognitivnimi prvimi fenotipi. Kako se avtonomni simptomi primerjajo po občutljivosti in specifičnosti [00:09:00] z drugimi prodromalnimi označevalci, kot so motnja vedenja v REM fazi spanja, kognitivno nihanje pri nevropsihiatričnih simptomih?

Dr. Alison Yarnall: Zanima me, ali se lahko najprej vrnem nazaj in malo razmislim o tem, o čemer je Abhi pravkar razpravljala, ter spregovorim o naših izkušnjah s prodromalno demenco z Lewyjevimi telesci. Torej, če pogledamo blago kognitivno okvaro z Lewyjevimi telesci, imamo tukaj v Newcastlu kohorte z izrazito fenotipsko strukturo, ki smo jih spremljali več let in jih primerjali z blago kognitivno okvaro pri Alzheimerjevi bolezni in s kontrolno skupino.

Seveda smo iz naših izkušenj ugotovili, da so avtonomni simptomi pogosto poročani in da so bili pogostejši v primerjavi z normalnim staranjem, vendar v resnici niso bili pogostejši v primerjavi s tistimi z MCI z Alzheimerjevo patologijo. In spet, kot pravi Abhi, prodajamo isto zgodbo.

Ugotovili smo, da so bili želodčni in sekretorni psihomotorični simptomi pogosto opisani, vendar so bili simptomi kardiovaskularnega tipa opisani kot hujši.

Torej, da se posvetim tistemu, o čemer ste me posebej vprašali, je bilo, kako primerjamo neobčutljivost in specifičnost [00:10:00]? Mnogi od teh simptomov imajo visoko občutljivost, zato so pogosto prisotni. Torej jih vidimo v več kot polovici primerov prodromalne DLB, zlasti pri zaprtju ali ortostatski hipotenziji, vendar imajo veliko nižjo specifičnost v primerjavi z drugimi ključnimi označevalci, ki jih vidimo. Torej prisotnost motnje vedenja v REM spanju ali nenormalno slikanje dopaminskega prenašalca.

In spet bi se zelo rad vrnil k študiji, o kateri je govoril Abhi, ki je resnično postavila temelje za Parkinsonovo bolezen, preučevala vnetno črevesno bolezen in spremljala to kohorto več let, kar nam je resnično koristilo. Mislim, da je bilo lani objavljeno tudi nekaj novejših del skupine v Bologni, ki so bila objavljena v reviji Neurology.

In preučevali so razmerja tveganja za konverzijo, fenokonverzijo. In spet so se pojavili isti simptomi. Torej nevrogena ortostatska hipotenzija, otopel regalni odziv, pomembni dejavniki tveganja za napovedovanje fenokonverzije.

Dr. Michele Matarazzo: In zdaj, ko govorimo o [00:11:00] različnih simptomih v nekaterih vaših delih, vključno s študijami, ki so preučevale zgodnje nemotorične značilnosti in vzorce napredovanja, se avtonomna disfunkcija pojavlja skupaj s kognitivnimi nevropsihiatričnimi simptomi in ne ločeno. Ali menite, da je avtonomna disfunkcija trenutno podcenjena v obstoječih okvirih?

Najprej v primerjavi z demenco, kjer najprej upoštevamo nemotorične dominantne trajektorije. Ali menite, da ne razmišljamo toliko o avtonomni disfunkciji? Če želite komentirati, Alison o okvirih, kot so raziskovalni kriteriji MDS za prodromalno Parkinsonovo bolezen.

In tako že vključujejo avtonomno disfunkcijo. Ampak ali menite, da ta merila v celoti zajemajo spekter, ki ga zdaj vidimo in o katerem vemo vedno več, zlasti če upoštevamo različne vrste in različne fenotipe Lewyjevih telesnih bolezni?

Dr. Alison Yarnall: Ja, mislim, da se pokrajina razvija in mislim, da jo vedno bolj prepoznavamo. In mislim, da bomo to videli, če se poglobimo, in to pogosto vidimo. Mislim, da [00:12:00] po drugi strani pa se veliko teh simptomov pogosto pojavlja tudi pri starejših odraslih in postaja vse pogostejše, ko se staramo.

In zato obstaja prekrivanje med staranjem in Lewyjevo boleznijo.

Dr. Michele Matarazzo: V redu, zdaj pa preidimo k diagnostiki. David, k vam se bom vrnil. Seveda se lahko vsi pridružite. Katere nove metode za ocenjevanje avtonomnega delovanja so torej najbolj obetavne za odkrivanje prodromalne bolezni?

Dr. David Goldstein: Mislim, da je pomembno razlikovati med kliničnimi in objektivnimi laboratorijskimi biomarkerji. To je ključnega pomena. Ko gre na primer za ortostatsko hipotenzijo, ki je po mojem mnenju premalo zastopana, je to zato, ker nevrologi o tem ne razmišljajo, razen če ima bolnik simptom.

Zelo nenavadno je, da se ortostatski vitalni znaki rutinsko merijo v nevrološki kliniki. Seveda boste podcenili pogostost ortostatske [00:13:00] hipotenzije, če se zanašate na simptome. Sem velik oboževalec biomarkerjev in obstajajo fiziološki, nevrokemični, nevroslikovni, mikronevrološki biomarkerji, in vsi se prekrivajo v nekakšnem Vennovem diagramu.

Ko gre za fiziološke, mislim predvsem na indekse potapljaškega refleksa in simpatične živčne funkcije. Ko gre za nevrokemične, mislim na ravni kateholaminov in njihovih metabolitov v cerebrospinalni tekočini. Nisem prepričan, da je res preveč za govoriti o ravneh kateholaminov in njihovih metabolitov v plazmi v teh pogojih, razen pri čisti avtonomni odpovedi. Ko gre za nevroslikanje, smo že govorili o PET skeniranju, v resničnem svetu pa imamo MIBG SPECT skeniranje, tovrstne stvari, ki gledajo na srce. In ko gre za mikronevrološko slikanje, imamo biopsije kože. Poleg [00:14:00] nevrokemije o kateholaminih je seveda tu še zasejanje sinukleinov, kar je bilo vsaj v naši študiji napovedno v longitudinalni perspektivni študiji.

Torej je tudi to dragoceno. Kot jaz vidim, obstajajo različna področja biomarkerjev in upam, da bo v prihodnosti prišlo do prehoda s čisto kliničnih opazovanj, ker se mi zdijo neobčutljiva in nespecifična. Namesto tega bo večji poudarek na teh različnih področjih biomarkerjev.

Dr. Michele Matarazzo: V redu, preden se pogovorimo o Abhiju, vem, da želite nekaj dodati, vendar naj še malo spregovorim o biomarkerjih. Ali menite, da bi morali v klinični praksi rutinsko uporabljati več teh biomarkerjev? Če bi morali izbrati enega ali dva, ki bosta postala ali imela velik vpliv na prihodnost naše klinične prakse, recimo čez 5–10 let, kaj bi izbrali?

Dr. David Goldstein: Uporabil bi nekakšen algoritmični [00:15:00] pristop. Začnete s stvarmi, ki so hitre, poceni, varne, a dovolj občutljive. In mislim, da s tega vidika imate analizo spremenljivosti srčnega utripa, zlasti v frekvenčni domeni.

Mislim, da smo ugotovili, da je to napovedno. Vendar obstaja kompromis, saj je veliko lažno pozitivnih in lažno negativnih rezultatov in podobnih stvari. Po tem bi se, kot kaže, lotil nečesa, kar je povezano s sinukleinom.

Mislim, da veste, o čem govorim. Po tem bi se odločil za PET skeniranje, PET skeniranje možganov s fluorodopo. In če se da, za PET skeniranje srca s fluorodopo. Torej, preidemo od poceni, preprostega, hitrega in varnega do tega, kdo to počne?

Dr. Michele Matarazzo: Ja. V redu. Všeč mi je ideja algoritma. To je zelo dobra ideja. Kaj menite o Abhiju in kaj bi želeli dodati k razpravi o biomarkerjih.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Torej, nekaj v povezavi s tem, kar je dejal dr. Goldstein, glede na to, kako jaz razmišljam o tem, [00:16:00] menim, da je imeti zelo specifične biomarkerje, ki so zelo sofisticirani, izjemno pomembno za razumevanje patofiziologije. Ne le patofiziologije, ampak tudi fiziologije delovanja vsega tega.

Hkrati menim, da je po mojem mnenju precej prav, da ne podcenjujemo koristi ob postelji in tega, kar lahko storimo ob njej. Popolnoma se strinjam, da je bila na primer ta študija na Univerzi v Cincinnatiju izvedena pred nekaj leti tudi pri ortostatskem krvnem tlaku. Opazovali smo bolnike, ki so imeli ob postelji objektivne meritve ortostatske hipotenzije.

Nato smo jih vprašali o simptomih ortostatske hipotenzije. Približno 30 % ljudi ni vedelo, da je njihov krvni tlak ortostatski. Pomembno je, da je bilo tveganje za hujše ADL in padce, tudi če niso imeli pojma, tudi če so bili asimptomatski, še vedno visoko, kajne? Torej, samo zato, ker bolnik tega ne prepozna, še ne pomeni, da to nima učinka. Hkrati se vsaj v svoji kliniki trudim imeti čim bolj nizek prag za merjenje ortostatskega krvnega tlaka. [00:17:00] 

Kljub relativno nizki občutljivosti simptomov se mi še vedno zdi zelo pomembno, da jih zajamemo ob postelji bolnika. Veliko informacij o vplivu ortostatske obremenitve simptomov in njenem vplivu na druga področja Parkinsonove bolezni v študijah in kohortah, ki jih spremljamo v kliniki, temelji na lestvicah, kot sta SCOPA in druge. In ne le prodromalne, mislim, da skozi potek bolezni govorimo o kognitivno neokrnjeni Parkinsonovi bolezni, uveljavljeni Parkinsonovi bolezni in celo o napredovali DLB.

Torej sledi celotnemu poteku bolezni in ne le pri prodromalni Parkinsonovi bolezni, in ima potencialno terapevtski učinek. Še zadnja stvar, ki bi jo rad dodal, je, da menim, da nam sposobnost izvajanja teh lestvic in teh ocen ob postelji bolnika omogoča zajemanje informacij iz velikih vzorcev, kar nam pomaga upoštevati del heterogenosti bolezni, ki jo opažamo.

Ne glede na to, koliko se trudimo, da bi bile te kohorte čim bolj specifične, je še vedno precejšnja količina [00:18:00] heterogenosti. Zato nam ocene ob postelji bolnika pomagajo povečati velikost vzorca. Prav tako ga naredijo bolj posplošljivega za klinična preskušanja in tisto, kar vemo o kliniki.

Torej menim, da morata oba pristopa k ocenjevanju avtonomne disfunkcije delovati vzporedno. Seveda se dopolnjujeta.

Dr. Michele Matarazzo: Naj vas tri vprašam, kaj menite o zelo dragih raziskovalnih biomarkerjih, ki bi jih nato lahko uporabili ob postelji pacienta in naredili nekaj lažje dostopnega. Pa pojdimo še korak dlje in se pogovorimo o neprekinjenem spremljanju. Nečem, kar lahko dobimo neposredno od pacienta na daljavo. Kakšno mesto menite, da imajo te naprave v prihodnosti, ne le pri diagnosticiranju, ampak tudi pri razumevanju, kaj se dogaja s temi pacienti, ne glede na to, ali so z nami v bolnišnici ali v raziskovalni kliniki, Alison.

Dr. Alison Yarnall: Ja, to mi je zelo všeč in mislim, da gre svet v to smer. Tukaj v Združenem kraljestvu imamo 10-letni načrt za naš NHS, eden od treh stebrov pa je [00:19:00] prehod iz bolnišnice v skupnost, iz bolezni v preventivo in nato v oskrbo na domu. In mislim, da gremo v to smer za vse te ukrepe, o katerih govorimo, pa tudi za množico drugih meritev mene, kot so spanje, utrujenost, gibljivost, hoja, celo kognitivne sposobnosti. Merjenje tega v lastnem okolju v obdobju sedmih dni pomeni, da nimamo posnetka, ki ne bi zajel inherentnih nihanj, ki so del Parkinsonove bolezni in Lewyjevih teles pri demenci. In trdno verjamem, da gremo v to smer in kam se premikamo.

In to bi potencialno zmanjšalo breme za zdravnike. Če bi imeli tudi rezultate zdravljenja pacientov v realnem času, bi morda lahko spremembe izvajali na daljavo, s čimer bi ljudem preprečili obisk klinike. To omogoča tudi vključenost. Torej bi starejšim, šibkejšim pacientom, ljudem na podeželju, omogočilo podobno oskrbo kot tistim, ki živijo v bližini velikih univerzitetnih centrov [00:20:00], tako v kliničnem kot raziskovalnem okolju.

In trdno verjamem, da gremo v to smer, verjetno ne bomo gledali le ene stvari, torej ne bomo uporabili univarnega pristopa, ampak bomo združili algoritem, o katerem je govoril David. Torej verjetno bomo uporabili kopico meritev, ortostatski krvni tlak, variabilnost srčnega utripa itd. In morda oceno, ki bo omogočila razlikovanje med tistimi, ki napredujejo hitreje, tistimi, ki napredujejo počasneje, in tistimi, ki potrebujejo intervencijo. Mislim, da je to pot naprej.

Dr. Michele Matarazzo: Odlično. Naslednje vprašanje je bilo pravzaprav o uporabi tovrstnih orodij za stratifikacijo tveganja in morda o tem, ali bi nam avtonomna disfunkcija lahko pomagala prepoznati posameznike z večjim tveganjem za konverzijo znotraj kohort, ki so že izpostavljene tveganju za Parkinsonovo bolezen ali tudi demenco z Lewyjevimi telesci.

Bi k temu še kaj dodali? Morda David.

Dr. David Goldstein: Na študijo tveganja za Parkinsonovo bolezen se bom skliceval, ker je to ena redkih longitudinalnih perspektivnih študij ljudi z več dejavniki tveganja, s katerimi bi ugotovili, kakšna je napovedna vrednost [00:21:00] dodajanja različnih vrst biomarkerjev. Mislim, da je to ključni vidik študije tveganja za Parkinsonovo bolezen, zaradi katerega je bila skoraj edinstvena.

Napoved, ki temelji zgolj na dejavnikih tveganja, družinski anamnezi, sanjarjenju, vohalni disfunkciji, ortostatski intoleranci in podobnih stvareh. To so zelo močni dejavniki. Še posebej v kombinaciji. Bistveno povečajo napovedne, prognostične rezultate glede fenokonverzije v prihodnosti. Ko pa dodate biomarkerje, potem v bistvu ne gre več za tveganje. Imate bolezen. Gre za vprašanje časa. In mislim, da je bil to glavni nauk iz študije tveganja za Parkinsonovo bolezen. Ti biomarkerji bodo spremenili relativno tveganje za, ne vem, od petkrat do sto odstotkov, to je v bistvu to. Mislim, da je prihodnost v dodajanju zlasti srčnih [00:22:00] biomarkerjev dejavnikom tveganja, o katerih smo že govorili. Želel sem še enkrat omeniti, da nadaljujem z idejo o oddaljenem ali spletnem spremljanju.

Strinjam se, to je res močno. Zelo močno. Dodal bi še meritve neprekinjenega krvnega tlaka ali pogosto merjenje krvnega tlaka, ambulantno spremljanje krvnega tlaka in podobno. Ker veliko bolnikov nima ortostatskih simptomov, imajo pa postprandialno hipotenzijo, ki jo lahko zaznamo.

Mislim, da je pri bolnikih res pomembno ugotoviti, kdaj je njihova ortostatska hipotenzija čez dan hujša. Pogosto je namreč hujša zjutraj, in če je zjutraj hujša, osebe ne boste zdravili z vazokonstriktorjem 24 ur na dan.

Mislim, da je prihodnost imeti takšno spremljanje, ki ga je mogoče oceniti na daljavo.

Dr. Michele Matarazzo: V redu, vidim, da imamo tukaj tri velike oboževalce biomarkerjev, kar je lepo. In mislim tudi, da je zadnje sporočilo o tem, kako uporabne so te informacije za dejanske [00:23:00] paciente, kot ste vi, omenilo Davida zaradi krvnega tlaka. To je nekaj, kar bi morali res imeti v mislih.

Potem ko sem o tem govoril, bi rad malo spregovoril o patofiziologiji. Abhi, če lahko kaj komentiraš, kaj nas lahko avtonomna disfunkcija v prodromalni fazi bolezni nauči o osnovni patofiziologiji Lewyjevih telesnih bolezni?

Seveda lahko govoriš o čemerkoli želiš. Ampak že smo omenjali tovrstno razpravo o tem, da je najprej telo, najprej možgani. Kaj meniš o tem?

Dr. Abhimanyu Mahajan: Dokler imam dovoljenje za divje ugibanje, lahko ugibam na podlagi tega, kar vemo. Ampak samo en hiter komentar k temu, kar je dr. Yarnall povedala prej. Nisem se mogel znebiti občutka le 2-odstotne zavisti, ko je omenila, da ima NHS 10-letni načrt za uvedbo teh, saj vam lahko povem, da trenutno v našem centru izvajamo raziskovalni program o uporabi ambulantnih merilnikov krvnega tlaka. In pred kratkim sta dva naša pacienta praktično izgubila merilnika krvnega tlaka, kar je stalo 6,000 dolarjev. In še vedno [00:24:00] upam, da bo to prišlo iz našega raziskovalnega proračuna. Torej poskušamo to storiti iz vseh razlogov, ki sem jih omenil. Vendar mora priti iz nepovratnih sredstev in ne iz vladnega financiranja.

Ko sem se o tem že pogovarjal, se posvetim vašemu vprašanju. Mislim, da obstaja več razumnih dokazov, če ne pri prodromalni bolezni, pa zagotovo pri zgodnji Parkinsonovi bolezni in zgodnji DLB o tem, kaj bi lahko bila osnovna patofiziologija.

Številne od teh se najprej nanašajo na kardiovaskularno avtonomno disfunkcijo in kognitivne funkcije. Mislim, da je najlažje omeniti možgansko avtoregulacijo in njeno okvaro. Vem, da je dr. Rymans o tem nedavno objavil članek v reviji Movement Disorders, vendar je bil objavljen res dober sistematični pregled in metaanaliza, kjer so pokazali, da obstaja neposredna povezava, pravzaprav so pokazali vzročno zvezo, ker je bila odvisna tudi od odmerka, med nihanji perifernega krvnega tlaka in možganskim pretokom krvi pri osebah z nevrogeno ortostatsko hipotenzijo. Torej, če imate nihanja krvnega tlaka [00:25:00], lahko imate tudi nihanja možganskega pretoka krvi, kar bi pojasnilo nekatere od teh kognitivnih simptomov, ki jih opažamo.

V seriji primerov, ki smo jo nedavno objavili v MDCP, smo opazili, da je pri štirih pacientih prišlo do padca krvnega tlaka v eni uri, preden je skrbnik pacienta poročal o kognitivnih nihanjih. To je torej en del problema. Seveda je locus coeruleus že precej dolgo zelo vroča tema in mislim, da v zadnjem času pridobiva na pomenu.

Z sproščanjem noradrenalina lahko vplivate ne le na avtonomne funkcije, temveč tudi na pozornost. Mimogrede, to morda ni specifično za Lewyjeve telesčne motnje, ampak vsekakor pri Lewyjevih telesnih motnjah gre za holinergični sistem, o katerem je dr. Yarnall, kot vem, objavil članek o izgubi holinergičnega pogona. Vprašanje odlaganja alfa sinukleina, bodisi centralno bodisi periferno, je vedno v igri in nisem prepričan, da je bila povezava popolnoma raziskana. In mislim, da je vsekakor treba. In potem seveda simpatična denervacija, kajne? Kar je dr. [00:26:00] Goldstein obravnaval že zgodaj.

Torej to ni izčrpen seznam. Možno je, da so nekateri od teh ali vsi vključeni v patofiziologijo. Zelo verjetno je, da se kombinacija tega, kateri od teh je vključen, razlikuje glede na vrsto bolezni in vrsto bolnika. Zato menim, da je treba vse to razumeti, če želimo dejansko govoriti o zdravljenju bolnika, ki deluje za posameznega bolnika.

Dr. Michele Matarazzo: V redu. No, Alison in David, Abhi vaju je v svojem odgovoru omenil. Torej, če želite k temu še kaj dodati.

Dr. David Goldstein: No, na dve temeljni vprašanji, ki še nikoli nista bili zares odgovorjeni, ko gre za patofiziologijo. Prvo je, kaj povzroča pomanjkanje kateholaminov? Pomanjkanje dopamina v putamenu je drastično, približno 98 %. Noben drug nevrotransmiter, seveda so vpleteni drugi nevrotransmiterji, vendar nič takega kot 98 %. Kaj povzroča to?

V dopaminskih terminalih potekajo različne reakcije. Katere od njih so napačne? Posledica [00:27:00] je takšen obseg pomanjkanja. Drugo vprašanje je, kaj povezuje pomanjkanje kateholaminov z Lewyjevimi telesci ali, v sodobnejšem pomenu besede, z alfa sinukleinopatijo?

Zakaj je tako? To je opisal Tretiakoff pred več kot stoletjem. To povezavo med Lewyjevimi telesci, ki jih je poimenoval, in nigralno depigmentacijo, ki bi jo danes označili kot pomanjkanje dopamina, nevrokemični problem.

Kaj je osnova za to dolžino? To sta ti dve vprašanji. Imam odgovor. Ampak zdaj je vse skupaj stvar koncepta. Ne gre za jasne podatke. Če bi bili jasni podatki, bi povsod dobival nagrade. To je samo ideja.

Ideja je, da pomanjkanje kateholaminov povzroča predvsem nezmožnost shranjevanja kateholaminov v veziklih, [00:28:00] vezikularna napaka shranjevanja. Mislim, da se to pojavi zgodaj, preden pride do denervacije. Temu pravim pojav bolezni, ne pa smrti.

In kaj povezuje to pomanjkanje z alfa sinukleinom?

Mislim, da to izvira iz produktov presnove kateholaminov, imenovanih aldehidi, katehol aldehidi. Aldehid dopamina se imenuje DOPAL. Ko spontano oksidira, zelo močno oligomerizira oblike beljakovine in agregira alfa sinuklein. Mislim, da je to povezava.

Lewyjeve telesčne bolezni niso ravno sinukleinopatije. To so bolezni, pri katerih se alfa sinuklein sreča s presnovki kateholaminov, kot je DOPAL. In obstaja veliko predkliničnih dokazov itd. DOPAL se kopiči v putamenu po smrti v primerjavi z dopaminom pri Parkinsonovi bolezni.

Da bi [00:29:00] resnično prepričali skeptika, bi morali izvesti študijo, v kateri bi posegli v to povezavo, in nato dokazati, da pri tem ne razvijete bolezni. In to se ni zgodilo.

Dr. Michele Matarazzo: Prav tako se postavlja vprašanje, zakaj se je to sploh zgodilo?

Dr. David Goldstein: DOPAL se proizvaja ves čas. Dopamin se proizvaja ves čas. Zato velja za avtotoksin. Ni nekakšna okoljska izpostavljenost. Ni genetska stvar. To je del življenja. Dogaja se ves čas.

Pri nekaterih ljudeh, če ne morejo razstrupiti tega aldehida, ker imajo recimo prirojene težave z aldehid dehidrogenazo ali pa so izpostavljeni pesticidu, ki zavira aktivnost aldehid dehidrogenaze, se ta nenehen izziv homeostazi spremeni v bolezenski proces.

Vse to je teoretično, ampak to je tisto, kar si mislim o patofiziologiji.

Dr. Michele Matarazzo: [00:30:00] Odlično. Alison, preden govorimo o terapevtskih posledicah, ali želite dodati še kaj o patofiziologiji ali

Dr. Alison Yarnall: Ja, preprosto sem uživala v teh razpravah in v tem, ko sem slišala vse o tem.

Mislim, da vse to kaže na dejstvo, da so Parkinsonova bolezen, Lewyjeva bolezen, DLB zelo heterogenost in da k temu morda prispevajo prav te relativne pomanjkljivosti različnih nevrotransmiterjev.

In mislim, da če preidemo na naslednje vprašanje, to kaže na terapevtske posledice tega. Torej bi morda v prihodnosti, v tem idealnem rožnatem svetu, kjer imamo te biomarkerje, pacient, ki je prišel v kliniko, lahko ugotovili, ali mu primanjkuje različnih nevrotransmiterjev, katere avtonomne simptome ima, ki bi lahko opredelili njegovo zdravljenje in možnosti zdravljenja. Poleg tega mislim, da nam lahko avtonomne pro-značilnosti povedo o prodomalnih boleznih. Prav tako nam lahko dajo predstavo o tveganju in stratifikaciji tveganja. In to lahko podpre, koga predlagate v klinično preskušanje.

In [00:31:00] potencialno bo končno klinično preskušanje nekaj, kar bo preprečilo, da bi nekdo fenotipsko prešel iz prodromalne bolezni v manifestno DLB, PD. Z določitvijo teh kliničnih in biomarkerskih značilnosti avtonomne bolezni bi nam lahko pomagalo pri odločitvi, kdo bo vključen v katero klinično preskušanje.

Dr. Michele Matarazzo: V redu, torej uporaba označevalcev avtonomne disfunkcije za obogatitev kliničnih preskušanj in pomoč pri doseganju tega znanega in trenutno zelo, zelo pogosto uporabljenega koncepta precizne medicine, iskanja pravega zdravljenja za pravega pacienta.

Dr. Alison Yarnall: Pravilno. Ja.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Ali lahko k temu dodam še eno točko?

Dr. Michele Matarazzo: Seveda, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Ja, mislim, da je obogatitev kliničnih preskušanj absolutno prava pot, vendar bi rekel tudi, da zdaj, ko vemo, da je zgodnja avtonomna disfunkcija povezana s hitrejšim časom do feno konverzije, je povezana z večjo obolevnostjo, manjšim preživetjem, morda večjim kognitivnim tveganjem. Tudi če ne [00:32:00] uporabljamo avtonomne obremenitve kot izida, je ne uporabljamo za obogatitev kliničnih preskušanj. Mislim, da je izjemno pomembno stratificirati vzorec v kliničnih preskušanjih, ker je tisto, kar smatramo za normativne podatke v smislu hitrosti napredovanja in podobnih stvari, zelo drugačno za tiste z avtonomno disfunkcijo.

In gre za razmerje med odmerkom in odzivom. Na primer, pri čisti avtonomni odpovedi je bila v 10-letni opazovalni kohorti, ki je bila objavljena v začetku letošnjega leta na UCL, 281 bolnikov. Torej ne gre za majhno kohorto. Stopnja resnosti ortostatske hipotenzije je bila eden od dejavnikov tveganja za umrljivost, preživetje in hitrost napredovanja.

Zato je pomembno, da se ti dejavniki upoštevajo, da bi razumeli, kaj so, citiram, normalni ali normativni podatki pri povprečnem pacientu, ki je bil vključen v katero koli od teh študij. Mislim, da je to pomembno razumeti.

Sicer pa pri razumevanju modifikacije bolezni pogosto primerjamo grafe in gledamo čas [00:33:00], da zapolnimo praznino, kajne? In če se to spreminja zaradi prisotnosti avtonomnega bremena, potem mislim, da je to treba upoštevati.

Dr. Michele Matarazzo: Torej, če bi uporabili znanje, ki ga imamo o napovednih vrednostih teh označevalcev, in ga vključili v analizo rezultatov kliničnih preskušanj, bi bilo to nekaj zelo zanimivega. Najlepša hvala. Imeli smo zelo zanimiv in neverjeten pogovor, zato se vam resnično želim zahvaliti.

Preden končamo, bi vam rad postavil še zadnje vprašanje, isto vprašanje za vse tri. In spet bom začel z Davidom. Kaj menite oziroma kaj vidite kot glavno raziskovalno prednostno nalogo na tem področju v naslednjih 5–10 letih?

Dr. David Goldstein: Prepoznavanje predkliničnih biomarkerjev.

Koncept je, da je že pri prodromalni bolezni že zelo obsežna škoda. Če se razvije kognitivna disfunkcija, če se razvije nediagnostični parkinsonizem in podobno. Mislim, da je upanje za [00:34:00] prihodnost v prepoznavanju bolezenskega procesa, še preden se pri osebi pojavijo kakršni koli simptomi. In potem cilj ni podaljšati obdobja simptomatske bolezni. Ravno nasprotno. Cilj je odložiti pojav simptomatske bolezni. Vsi bodo umrli.

Če pa lahko podaljšate zdravstveno obdobje za določeno življenjsko dobo, bi bil to družbeni cilj. 

Dr. Michele Matarazzo: Odlično. Hvala. Alison, kaj je vaša glavna raziskovalna prioriteta na tem področju v naslednjih petih do desetih letih?

Dr. Alison Yarnall: Mislim, da je obvladovanje teh težko ozdravljivih avtonomnih simptomov pomembno. V trenutni zbirki dokazov je relativno malo dokazov, ki pogosto znatno poslabšajo kakovost življenja. To bi bila torej moja glavna raziskovalna prednostna naloga.

Dr. Michele Matarazzo: Odlično, Abhi.

Dr. Abhimanyu Mahajan: Mislim, da bi bilo zame v naslednjih petih do desetih letih, če bi ustrezno zajeli avtonomno obremenitev pri vsakem pacientu s sinukleinopatijo, ki pride na kliniko, pa naj bo to [00:35:00] prodromalni pacient, zgodnja Parkinsonova bolezen ali pozna distalska limfoblastna lezija, dokler bi jo lahko ustrezno zajeli in zdravili te simptome, ne le zaradi učinka teh simptomov, ampak tudi, in to je slika pite na nebu, da bi preprečili povezane simptome v prihodnosti. Mislim, da bi bila to zame prva prioriteta. Natančneje, mislim, da v našem arzenalu nimamo dovolj stvari za boj proti kognitivnim motnjam.

In mislim, da je avtonomna obremenitev, kardiovaskularna avtonomna obremenitev, ena od teh stvari. Je tik pred nami. Bolje moramo predstaviti intervencijo, ki dejansko vodi do izboljšanja kognitivnih sposobnosti. Poleg tega, kar lahko sklepamo iz korelacijskih študij, je to zame največja.

Dr. Michele Matarazzo: To je bila resnično fascinantna razprava, zato bi se rada zahvalila vsem trem. Hvala, David. Hvala, Abhi. Hvala, Alison, ker ste se mi danes pridružili.

Dr. Alison Yarnall: Hvala, ker ste me povabili.

Dr. David Goldstein: V veselje mi je.

Dr. Michele Matarazzo: Seveda se želim zahvaliti tudi vam, Sephiri Ryman in Odboru za znanstvena vprašanja MDS [00:36:00] za pomoč pri oblikovanju te epizode. Spomnimo se, da bo razprava objavljena tudi kot objava na blogu na spletni strani MDS, ki jo bo kurirala in urejala Sephira.

In če vam je bila ta epizoda všeč, se ne pozabite naročiti tudi na podkast MDS. In hvala vsem za poslušanje.