Nastavitev TEMPA: Kaj smo se naučili o stimulaciji dopamina D1/D5 pri Parkinsonovi bolezni?

Naš fokus je program TEMPO, zlasti pa nedavno objavljena študija TEMPO-2, ki je ocenila tavapadon s prilagodljivim odmerkom kot monoterapijo pri ljudeh z zgodnjo Parkinsonovo boleznijo. In vesel sem, da je danes z mano nekdo, ki je še posebej primeren za razpravo o teh podatkih, profesor Hubert Fernandez iz klinike Cleveland v Clevelandu v Ohiu, ki je glavni avtor publikacije TEMPO-2.

Profesor Fernandez, dobrodošli v [00:01:00] "MDS Podcastu". Veseli me, da ste z nami.

Dr. Hubert Fernandez: Hvala, ker ste me povabili.

Dr. Divyani Garg: Morda je najbolje, da ne začnemo s številkami, ampak se posvetimo biologiji in klinični utemeljitvi programa. Že desetletja uporabljamo agoniste dopaminskih receptorjev, ki pretežno stimulirajo receptorje D2 in D3. Kakšna je bila torej utemeljitev za selektivno ciljanje na receptorje D1 in kaj ste upali doseči, česar konvencionalni agonisti niso mogli?

In ali je bila primarna privlačnost pretežno povezana z izogibanjem nekaterim neželenim dogodkom ali pa je obstajala kakšna širša fiziološka utemeljitev, povezana s potmi bazalnih ganglijev?

Dr. Hubert Fernandez: Ja, mislim, da je to odlično vprašanje in še enkrat hvala, ker ste me povabili. Razlog za razvoj agonističnega receptorja dopamina iz družine D1, ki stimulira zlasti receptorje D1 in D5, izhaja iz uspeha, ki smo ga dosegli glede učinkovitosti pri agonizmu receptorjev D2, [00:02:00] D3 in D4.

Torej, to so agonisti receptorjev družine D2. To je v različnih delih sveta morda pramipeksol ali ropinirol ali piribedil. In ni dvoma, da so zdravniki in bolniki cenili pomembno učinkovitost teh agonistov dopamina starejše generacije pri izboljšanju simptomov Parkinsonove bolezni.

In dovolj dolgo se ukvarjam s tem, da se spomnim časov, ko je bil skoraj vsak novo diagnosticiran bolnik s Parkinsonovo boleznijo predpisan agonist dopamina. In če so se pri bolnikih, ki so jemali levodopo, pojavila motorična nihanja, so skoraj vsi vsaj poskusili s starejšim agonistom dopamina.

Seveda pa se je svet podrl, ko smo začeli opažati idiosinkratične stranske učinke teh agonistov dopamina. Motnje nadzora impulzov [00:03:00], nenaden nastop spanca, ki ga imenujemo napadi spanja. Mislim, da našim kolegom, ki se ukvarjajo s spanjem, ta izraz ni preveč všeč. Potem pa še druge stvari, kot so povečanje telesne teže, otekanje nog in podobno.

Ti stranski učinki, idiosinkratični stranski učinki, naj bi bili posledica porazdelitve teh receptorjev iz družine D2. Ne širijo se le v striatonigralno pot, temveč tudi v mezolimbične in kortikalne poti ter druge poti. Če torej stimulirate te receptorje iz družine D2, ne dobite le dobrih stvari, ampak morda tudi stranske učinke.

Resnici na ljubo, te dopaminergične stranske učinke lahko opazimo pri katerem koli dopaminergičnem zdravilu, zdravilu za povečanje dopamina, vendar so bili v resnici v višjih odstotkih v primerjavi z, recimo, [00:04:00] levodopo ali zaviralci MAO-B, zaviralci COMT. Celo generični, tako imenovani generični stranski učinki, kot so halucinacije, ortostatska hipotenzija, prekomerna dnevna zaspanost, so se pojavljali v večjem odstotku pri teh agonistih dopamina starejše generacije.

Z bolj selektivnim agonizmom receptorjev D1/D5 je bilo upanje, da bo enako dober kot ti agonisti dopamina starejše generacije pri izboljšanju motoričnih simptomov Parkinsonove bolezni, vendar z veliko manjšo pogostostjo razvoja teh idiosinkratičnih stranskih učinkov agonistov dopamina in morda celo z manjšo pogostostjo razvoja generičnih dopaminergičnih stranskih učinkov zdravil.

To je bila torej obljuba oziroma upanje, ki je spodbudilo razvoj selektivnega agonista dopamina iz družine D1 [00:05:00]. Resnici na ljubo so že prej preučevali agoniste D1, ki so sicer izboljšali motorične simptome, a morda preveč in so imeli nagnjenost k razvoju diskinezij. Zato niso bili trženi naprej v fazi razvoja. Razlika pri tavapadonu ni le v tem, da je selektivni agonist receptorjev D1/D5, ampak tudi v tem, da je delni agonist.

To pomeni, da agonizem ni poln, da bi povzročil veliko diskinezij, vendar je dovolj selektiven, da zmanjša ta idiosinkratični stranski učinek. V najboljšem primeru smo upali, da bo enako učinkovit kot njegov agonist dopamina starejše generacije [00:06:00], ki je na voljo, agonisti receptorjev D2.

Ampak prav tako dobri in prav tako dobri kot starejši, nerazviti agonisti D1, vendar manj verjetno povzročajo idiosinkratične stranske učinke in tudi diskinezije. To je naš najboljši možni scenarij.

Dr. Divyani Garg: To je res koristno. To nas pripelje do prvega pomembnega vprašanja o kliničnem programu. Torej sta študiji TEMPO-1 in TEMPO-2 preučevali zgodnjo Parkinsonovo bolezen, vendar z različnimi strategijami odmerjanja. TEMPO-1 je imel strategijo fiksnega odmerka, TEMPO-2 pa fleksibilno strategijo odmerjanja. Kaj je torej študija TEMPO-2 dodala poleg preprostega ponavljanja signala učinkovitosti, ki smo ga opazili v študiji TEMPO-1?

In ko v preskušanju govorimo o fleksibilnem odmerjanju, ali to v veliki meri pomeni, da so imeli bolniki možnost doseči višji odmerek, če so ga lahko prenašali?

Dr. Hubert Fernandez: Ja. Torej, če smo iskreni, smo pri TEMPO-1, ki je fiksni odmerek, preučevali 5 [00:07:00] miligramov in 15 miligramov, ker so prejšnje študije faze 2 pokazale, da je optimalni odmerek morda med 5 in 15. Vse, kar je več kot 15, je povzročilo več stranskih učinkov, vse, kar je manj kot 5, pa ni bilo tako učinkovito, kot če bi dosegli 5.

Torej, naša najboljša ocena je med tema dvema odmerkoma. Nismo bili prepričani, zato je moral biti odmerek fleksibilen. Vendar je verjetno med tema dvema, zato smo hkrati izvedli študiji TEMPO-2 in TEMPO-1. Torej, če ste bili lokacija, vam je bila dodeljena bodisi TEMPO-1 bodisi TEMPO-2, vendar sta se pojavljala skupaj.

In razlika v zasnovi, zakaj potrebujete fleksibilno odmerjanje in zakaj fiksno odmerjanje? Torej obstajajo prednosti in slabosti obeh. Pri fleksibilnem odmerjanju je očitno [00:08:00] prednost, kaj če je idealen odmerek 10 miligramov ali 9 miligramov, potem tega ne bi vedeli, če bi bilo fiksno odmerjanje vaše edino ključno preskušanje, kajne?

In če bi jih določili na fiksnih 5, 10 in 15, bi potrebovali veliko večjo študijo, da bi poskušali dobiti pravo število za vsako randomizacijo, in to bi bila neenakomerna randomizacija ena proti ena, ker vključno z zadnjim je placebo. Torej bi imeli randomizacijo treh zdravil proti ena, kar je nekoliko neenakomerno.

Torej, to je prednost fleksibilnega odmerjanja ... Lahko bi vam približalo resnico o optimalnem odmerjanju, tako glede učinkovitosti kot varnosti. Zakaj potem ne bi imeli fleksibilnega odmerjanja, če vam to pove vse, kar potrebujete? Pri fleksibilnem odmerjanju je tudi negativna stran, saj če nekoga ne prisilite, da prehodi določeno razdaljo, [00:09:00] bo morda zadovoljen z nižjim odmerkom, in potem imate zdravilo, ki deluje, vendar ne tako optimalno, kot bi si želeli.

Morda se bo Parkinsonova motorična ocena izboljšala le za 3 točke namesto za 6, če jih prisilite, in so to vseeno lahko prenašali, tako da dobite najboljše iz obeh svetov. Zato smo menili, da potrebujemo malo obojega. Potrebovali smo nekaj, kar je čim bližje resnični izkušnji, v prilagodljivem odmerjanju, kje bi pristali, če bi imeli možnost, da se kadar koli ustavijo.

Vedeti pa smo morali tudi, koliko izboljšanja lahko dosežemo, če jih prisilimo k nižjemu odmerku in če jih prisilimo k višjemu odmerku, ter kolikokrat pride do izpada odmerka? Koliko ljudi ne bi prenašalo odmerka 15, če bi bila to edina druga možnost, ki bi jo imeli [00:10:00]? Oboje nam je dalo pomembne lekcije in mislim, da je ta retrospektiva vedno 20/20, zato smo veseli, da smo izvedli TEMPO-1 in TEMPO-2.

Dr. Divyani Garg: To je pravzaprav res zanimivo in hvala, ker ste pojasnili, zakaj sta bila oba pomembna na svoj način. Preidimo k razpravi o izidu, ker mislim, da je tu pomembna metodološka razprava. Zakaj torej izbrati kombiniran MDS-UPDRS del II in III kot primarni izid?

Za naše poslušalce drugi del zajema motorične vidike izkušenj vsakdanjega življenja, tretji del pa je motorični izid, ki ga ocenjuje zdravnik. Zakaj torej združiti ta dva?

Dr. Hubert Fernandez: Ja, torej odlično vprašanje, zakaj imate kot primarni končni cilj skupaj vsakodnevne aktivnosti in klinično ocenjeno motorično oceno? To je verjetno v veliki meri posledica regulativnih agencij. In tako ima ameriška uprava za hrano in zdravila (FDA) na primer [00:11:00] nov poudarek, da morajo biti primarni izidi razumljivi pacientom in da jih morajo pacienti ceniti, kajne?

Torej, najbližje, kar imamo, je njihovo vsakodnevno delovanje, njihove vsakodnevne dejavnosti, kar je jasno zajeto v drugem delu UPDRS. Po drugi strani pa je včasih, če gre le za izid, ki ga določi pacient, prisotna določena subjektivnost. Ne vedo. Imajo pričakovanja glede slepote in študijskega zdravila ter upanje, da bodo dobili pravo zdravilo in podobne stvari.

Torej, če je le na subjektivni osnovi, je mogoče to povezati, vendar je tudi subjektivno, kajne? In zato potrebujete objektivno merilo. Objektivno merilo je klinično ocenjena motorična ocena Parkinsonove bolezni, del III MDS-UPDRS, ki je bila desetletja preizkušena s časom. In zato [00:12:00] upamo, da bomo spet dobili najboljše iz obeh svetov, zelo podobno kot selektivni, a delni agonist D1, ki bi dobil najboljše iz obeh svetov glede mehanizma, vendar tukaj v primarnem merilu izida. Če združite subjektivni izid, s katerim se lahko poveže pacient, s stabilnejšim, objektivnim izidom, ki ga določi klinično zdravnik, potem dobite najboljše iz obeh svetov.

Tako sta nastala združitev MDS-UPDRS, drugega in tretjega dela.

Dr. Divyani Garg: Ja, to je pravzaprav res zanimivo in morda osvetli tudi, zakaj je ta kombinirana ocena pokazala dober velik učinek zdravljenja, medtem ko je drugi del sam pokazal skromnejši učinek, povzetek indeksa PDQ-39 pa pravzaprav ni pokazal bistvenega izboljšanja. To je morda eden od načinov za uskladitev tovrstnih opažanj, ki so bila opažena v preskušanju.

Misliš, da je to smiselno?

Dr. Hubert Fernandez: Da. Da, vendar je pri tem nekaj odtenkov, kajne? Torej imate [00:13:00] tako imenovani MCID, minimalno klinično pomembno razliko, za drugi del, dejavnosti vsakdanjega življenja. Verjeli ali ne, to je samo 1 točka. Če imate več kot 1.5 točke pred v primerjavi s potem ali po v primerjavi s prej, potem imate klinično pomembno razliko.

Študije so pokazale, da za tretji del, motorični del, potrebujete 3 točke. Torej, če je bil vaš rezultat takrat 15 in je vaš rezultat po izpostavljenosti študijskemu zdravilu kot pacient zdaj 12, je to izboljšanje za 3 točke. To je klinično pomembno. Če pa se je vaš rezultat izboljšal s 15 na 13 ali s 15 na 14, je to številčno izboljšanje, vendar verjetno ni klinično pomembno, vsaj v naših študijah, kajne?

Torej je skromna razlika, ki ste jo opazili v drugem delu [00:14:00], zagotovo skromna številčno, vendar je več kot podvojila prag 1, kar je vse, kar potrebujemo. Torej je bila v študijah TEMPO, na primer v fleksibilnem odmerjanju, preskušanju TEMPO-2, skupna razlika v primerjavi s placebom II in III po lestvici UPDRS 9 točk.

Če torej izračunate minimalno klinično pomembno razliko 2 plus 3, bo to 1 plus 3, to bo 4. Torej je 4 vaš prag za kombinirano razliko, mi pa smo dobili 9, torej je to več kot dvakrat več od tega, kar smo ocenili. Tukaj se bom vrnil k temu, kar sem rekel, če ljudi prisilite, da dvigujejo odmerek višje, dokler to prenašajo, in jim rečete: "Ne nehajte, pojdite samo na 15. To je vaš cilj, 15." Torej je v skupini s 15 miligrami zdravljenja za študijo fleksibilnega odmerjanja [00:15:00] kombinirana razlika II in III MDS-UPDRS v primerjavi z izhodiščem 12 točk, torej se je minimalna klinično pomembna razlika potrojila samo s tem, ko so ljudi prisilili.

Torej, lekcija tukaj je, da če vaš pacient prenese 15 miligramov, bo verjetno še večji učinek zdravljenja. Pri 5 miligramih je bila razlika 11 točk. Seveda to niso isti udeleženci, ne ista mesta, saj se morate odločiti med tem, ali boste na TEMPO-1 ali TEMPO-2.

Torej obstaja nekaj razlik, ampak bistvo je, da čeprav se zdi skromna za drugi del, je minimalna klinično pomembna razlika v drugem delu tudi skromnejša v primerjavi s tretjim delom.

Glede vašega vprašanja o PDQ-39 nas to ne preseneča.

Naše izkušnje s kliničnimi preskušanji so pokazale, da je [00:16:00] kakovost življenja zadnja, ki premakne iglo. Običajno se to opazi v dolgoročnih študijah. Za spremembo kakovosti življenja potrebujete 6 mesecev, po možnosti 1 leto izpostavljenosti. Kar je smiselno, kajne? Kaj torej preiskujete pri vsakodnevnih dejavnostih?

Ne glede na to, ali se lahko enostavno oblečete, ali lahko enostavno spremenite oblačila, svojo pisavo, svoj govor in podobne stvari. Kar je prva stopnja izboljšanja, s katero se lahko poistovetimo. Pri kakovosti življenja preučujemo komunikacijo z drugimi, socialno izolacijo in podobne stvari.

Torej gre za višji red izboljšav, ki ga preizkušate. Torej, če se vaše delovanje izboljšuje iz dneva v dan, se bo to na neki točki preneslo v boljšo socialno interakcijo, boljšo komunikacijo in podobne stvari. Vendar to ni takojšnje. Zelo težko je [00:17:00] to oceniti v 3 mesecih po izpostavljenosti.

Običajno boste to videli v 6 mesecih in zagotovo v enem letu. Naše študije so trajale 26 tednov. Zato gre večinoma za kratkotrajno klinično preskušanje. Zato ni presenetljivo, da se PDQ-39 ni kaj dosti premaknil.

Dr. Divyani Garg: Ja. Torej je signal učinkovitosti, kot ste pojasnili, impresiven. Vendar je bila ena presenetljiva ugotovitev 38-odstotna stopnja prekinitve zdravljenja s tavapadonom v primerjavi s 15 % pri placebu in neželeni učinki, ki so se pojavili pri 24 % v primerjavi s 4 %. O tem se lahko še nekaj časa pogovarjamo, ampak kako naj to interpretiramo, ko razmišljamo o prenašanju tavapadona v resničnem svetu?

In ali je to povezano z molekulo ali s tem, kako je bila titrirana? Ker tukaj spet govorimo o višanju.

Dr. Hubert Fernandez: Mislim, da ste zadeli žebljico na glavico, da gre po mojem mnenju za oboje. Gre za molekulo v smislu [00:18:00], da je še vedno agonist dopamina, levodopa pa povzroča slabost, bruhanje, omotico in zaspanost. Razagilin deluje enako, entakapon deluje enako.

In to zdravilo torej ni izvzeto iz tega. Vendar menim, da moramo tudi to razlagati previdno. Iz te klinične študije bi morali vedeti, da moramo biti glede tega pozorni. Vendar pa je druga polovica zgodbe, za katero resnično verjamem, tudi titracija. V kliničnih študijah je treba iti nekoliko počasneje, da bolniki lahko prenašajo študijo in da lahko sodelujejo v študiji.

Vendar morate biti tudi hitrejši, saj boste, če boste prepočasni, izgubili paciente. Morda jih ne boste več videli v nadaljnjem spremljanju. Študija bo daljša. Dražja bo. Vsak teden podaljšanja študije pomeni več milijonov dolarjev porabljenih. V TEMPO-2 imamo na primer več kot 500 pacientov [00:19:00] na 100 kliničnih mestih preskušanja.

Predstavljajte si torej, da bi še en ali dva tedna zamude pri študiji zaradi zelo počasne titracije stalo veliko več denarja in virov. Zato je vedno znanost in umetnost oblikovati študijo, ki je izvedljiva, a hkrati ima največjo možnost, da pokaže, kaj imate.

In to je naša najboljša možnost iskanja zlate sredine. Osebno pa klinična preskušanja kažejo, da bi lahko bila vaša najboljša možnost še počasnejša, mislim. Dobra novica je torej, da smo lahko v resničnem svetu tako počasni, kot želimo. In kot zdravniki odmerek levodope zmanjšamo na pol, na četrtine, kakor koli želimo.

Pacientom, ki so zelo občutljivi na neželene učinke, svetujemo, naj tri tedne jemljejo pol tablete trikrat na dan. Sledimo temu, kar nam povedo naši pacienti [00:20:00], in nič nas ne ovira, da bi bili nekoliko bolj ustvarjalni in počasnejši pri titraciji. Zato napovedujem, da bomo v resničnem svetu verjetno imeli počasnejšo titracijo kot v kliničnih preskušanjih pri nekaterih pacientih, ne pa pri vseh.

Vendar se bo to še vedno dogajalo. Ti neželeni učinki se bodo še vedno pojavljali kljub našim najboljšim namenom. In potem pri nekaterih bolnikih morda ne bo zdravilo, ampak mislim, da bi pri večini drugih bolnikov, če bi to naredili s počasnejšo titracijo, bi bolnikom dovolj svetovali, preden začnejo z jemanjem, zelo cenili korist.

Ja.

Dr. Divyani Garg: Mislim, da se mi zdi še posebej zanimivo to, da je bilo isto zdravilo raziskano tako v zgodnji fazi bolezni kot tudi kasneje kot dodatek levodopi. Kaj pomeni TEMPO-3, če se le malo dotaknemo TEMPO-3, kaj menite, da nam to pove o tem, kam bi se ta stimulacija D1/D5 lahko ujemala v poteku [00:21:00] Parkinsonove bolezni?

In tudi razumevanje, da so te študije preučevale zgodnjo Parkinsonovo bolezen in napredovale, morda celo bolj napredovale bolnike, ki že jemljejo levodopo kot dodatno zdravilo. Vendar obstaja velika skupina bolnikov, ki so nekje vmes. Večina naših bolnikov verjetno spada v to skupino.

Kam se po vašem mnenju umesti stimulacija D1/D5?

Dr. Hubert Fernandez: Ja. Mislim, da je to – to je odlično vprašanje. Ampak mislim, da nam bo tukaj pomagalo naše nenehno spremljanje in spremljanje, kako najbolje uporabiti to zdravilo, kajne? Ker imamo le tri klinična preskušanja, ključna klinična preskušanja, na skrajnih območjih populacije.

Ni zelo ekstremno, ker so skrajni deli naprednih študij bolj namenjeni kliničnim preskušanjem terapij s pomočjo naprav in podobnih stvari. Torej je ena študija nekoliko zmerna, zmerno napredna, nato pa imate zelo zgodnji dve drugi študiji. In imate veliko ljudi [00:22:00], ki se z levodopo trikrat na dan počutijo dobro.

Tehnično gledano ne izzvenijo, vendar jim lahko koristi tudi izboljšanje, kajne? Imate jih veliko. In ali moramo na primer počakati na izzvenevanje, preden nekoga preizkusimo na tavapadonu, je verjetno vaše vprašanje. Ne moramo, ampak mislim, da ko ... ko se učimo, kako uporabljati zdravilo, bi zdravnike spodbudil, da ga najprej uporabijo v uradni indikaciji.

To pomeni, da imate na novo diagnosticirane bolnike s Parkinsonovo boleznijo. Zdaj imajo simptome. Pripravljeni so na zdravljenje. To bi bil upravičen premislek. Imate levodopo, lahko poskusite s tavapadonom, novim zdravilom, ko bo na voljo, ali pa poskusite z drugimi zdravili, na primer razagilinom ali drugimi zaviralci MAO-B.

To so vse možnosti, kajne? In ko jemljejo levodopo in imajo motorična nihanja [00:23:00], imajo po vsakem odmerku čas IZKLOP, potem bi bila to prav tako dobra niša za tavapadon. Tisti na sredini bi verjetno nekoliko zaostajal in bi zahteval vaše splošno razumevanje, kaj to zdravilo počne in kako ga uporabljati, kako hitro ali počasno naj bo titracija in katerega pacienta bi morali iskati.

In tukaj pride v poštev umetnost medicine. Resnici na ljubo, nekajkrat smo že poskusili s srednjo populacijo, ki si jo tako želite in po kateri vsi hrepenimo. Kaj pa srednja populacija? In srednja populacija je v kliničnih preskušanjih žal zelo zapletena. Imamo zdravila, ki delujejo na začetku in pri zmerno napredovalih bolnikih.

Če ga postavite na sredino, ni razlike kot placebo. Pri tem je nekaj, da so morda naše končne točke nekoliko drugačne, morda moramo [00:24:00] populacijo nekoliko bolj definirati, ampak tiste, ki so: "Eh, v redu sem. Lahko bi bil boljši, ampak nisem slab," in jih testirate, je običajno zelo tvegano za industrijo, da vanje vlaga, ker ne pokažejo razlike, nato pa imajo negativno preskušanje in potem ste ves ta denar porabili zaman.

Zdaj se je svet spremenil. Kot ste opazili, zdaj vključujemo drugi del kot del primarnega opazovanega dogodka. Takrat tega nismo storili, ker smo vedno vključili tretji del, in morda bi lahko srednja skupina zdaj, ko bi upoštevala bolnikovo mnenje, imela indikacijo zase. Torej se še vedno razvija in ja, zagotovo mi je ta podcast dal idejo, da bi morda morali to poskusiti znova, vendar z združenima drugim in tretjim delom.

Ja.

Dr. Divyani Garg: To je res čudovito. Zdaj pa je to moje zadnje vprašanje za vas. Če bi torej morali dati eno praktično sporočilo o tavapadonu zdravniku za motnje gibanja [00:25:00], ki posluša ta podcast, kaj bi to bilo?

Dr. Hubert Fernandez: Mislim, da je največji nauk, ki bi ga lahko posredoval, ta, da uporabite informacije iz kliničnih preskušanj kot izhodišče, ko želite razmisliti o uporabi tavapadona. Še vedno moramo vedeti veliko stvari, in zagotovo je vsak pacient drugačen, kajne?

Pri zelo občutljivih bolnikih lahko odmerek odmerjate počasneje, kot je potrebno, pri nepotrpežljivih bolnikih pa hitreje, kot je potrebno, pri nepotrpežljivih bolnikih, ki potrebujejo zelo hitro in takojšnjo obvladovanje simptomov. Klinično preskušanje je torej le vaš začetni vodnik. Toda pot, potovanje, v resnici načrtujete skupaj s pacientom.

In potem je še ena lekcija, da ne bodite preveč puristični glede tega selektivnega D1 agonizma. Vsako dopaminergično zdravilo lahko povzroči stranske učinke. Odstotki [00:26:00] bi morali biti nižji s pravilnim mehanizmom delovanja, vendar niso odsotni. Naj vas nekaj stranskih učinkov tu in tam ne odvrne.

Ni popolna molekula. Po našem mnenju je zagotovo veliko izboljšana molekula, vendar ni popolna molekula.

Dr. Divyani Garg: To so odlična sporočila za zaključek podkasta. Najlepša hvala, profesorica Fernandez, da ste se mi danes pridružili.

Dr. Hubert Fernandez: Z veseljem