Motnja, povezana s CSF1R, na Kitajskem

Danes imam zadovoljstvo govoriti z dr. Xiaojun Huang, ki je sodelavec in višji zdravnik, in dr. Jingying Wu, ki je zdravnica, oba z oddelka za nevrologijo v bolnišnici šestih ljudi v Šanghaju, ki je povezana z medicinsko fakulteto Univerze Zhaotong v Šanghaju. Danes bomo govorili o članku, ki sta ga objavila v reviji Movement Disorders Journal, maj 2024.

Fenotipski in genotipski spekter motnje, povezane s CSF1R, na Kitajskem. Hvala, ker sta se nam danes pridružila.

[00:00:53] Dr. Jingying Wu: Hvala, dr. Schaefer.

[00:00:55] Dr. Sara Schaefer: Da bi dobili nekaj ozadja, upam, da nisem [00:01:00] edina, ki je manj seznanjena s to boleznijo, motnjo, povezano s CSF1R. Ali nam lahko najprej navedete nekaj ozadja terminologije, saj se zdi, da se je sčasoma precej spremenila, in nam poveste, kaj je o tej bolezni že znanega v literaturi in kaj ste upali, da boste s svojo študijo dodali k literaturi?

[00:01:22] Dr. Jingying Wu: Seveda, da bi razjasnili motnjo, povezano s CSF1R, moramo najprej poznati LSP, kar je okrajšava za levkoencefalopatijo z nastopom v odrasli dobi z nevralnimi aksonskimi sferulami in pigmentirano glijo. Pravzaprav gre za skupino dednih bolezni bele snovi, za katere je značilna hitro napredujoča kognitivna, motorična ali psihiatrična okvara, večinoma pri štiridesetih letih.

In mutacije gena CSR so glavni genetski vzrok za LSP. To skupino LSP imenujemo motnja, povezana s CSFR [00:02:00]. Torej se trenutne klinične študije večinoma osredotočajo na japonsko, evropsko in ameriško populacijo, vendar primanjkuje sistematičnega razumevanja fenotipskih in genetskih značilnosti kronične bolezni ledvic na Kitajskem.

Zato smo izvedli to raziskavo, da bi ponazorili značilnosti kitajskih pacientov.

[00:02:22] Dr. Sara Schaefer: Kot ste pravkar omenili, vaš članek povzema genetske in fenotipske značilnosti motenj, povezanih s CSF1R, pri 103 bolnikih na Kitajskem. Katere so bile metode za vključitev bolnikov v vašo študijo in ali so bile informacije zbrane posebej za študijo ali izključno na podlagi retrospektivnih pregledov zdravstvenih kartotek?

[00:02:45] Dr. Jingying Wu: Da, za paciente z lokalno encefalopatijo, ki se je začela v odrasli dobi in pri katerih so bile prikazane hitro napredujoče kognitivno-motorične ali psihiatrične motnje. Prosili jih bomo, da opravijo [00:03:00] celotno aksonsko zaporedje, če so pripravljeni, in če so, bodo dodatno zaprosili za vpis, če nosijo heterozigotne variante CS1.

Torej je naša študija retrospektivna študija in da, zbrali smo informacije. Vendar so nekatere informacije dejansko že objavljene, nekatere pa so namenjene izključno naši raziskavi.

[00:03:21] Dr. Sara Schaefer: In katere so bile glavne klinične ugotovitve v analizi?

[00:03:26] Dr. Jingying Wu: Klinično smo ugotovili, da sta glavni značilnosti kitajskih bolnikov s kronično boleznijo ledvic progresivni parkinsonizem in kognitivni upad, zlasti pri parkinsonizmu. Pravzaprav kitajski bolniki kažejo večji delež parkinsonizma kot druga populacija.

[00:03:44] Dr. Sara Schaefer: Ja, zanimivo se mi je zdelo, da ste omenili, da je bil parkinsonizem najpogostejša prva predstavljena značilnost in da se je to razlikovalo od drugih populacij, ki so bile preučene. Vendar pa navsezadnje verjamem, da je bila kognitivna [00:04:00] okvara prevladujoča značilnost pozneje v bolezni. Je to res?

[00:04:04] Dr. Jingying Wu: Da, prav imate.

[00:04:05] Dr. Sara Schaefer: In kaj ste ugotovili, ko ste analizirali MRI posnetke teh pacientov?

[00:04:10] Dr. Jingying Wu: Ugotovili smo, da se pri bolnikih običajno pojavijo bilateralne asimetrične široke meta spremembe, zlasti v zaporedju T2 in DWI, pa tudi kortikalna atrofija in povečanje prekatov. Poleg tega lahko na CT-ju najdemo tudi točkaste kalcifikacije pri približno 11 odstotkih naše kohorte, kar je pravzaprav veliko manj kot prej.

[00:04:38] Dr. Sara Schaefer: Ja, tudi meni je bilo to zanimivo. Torej se zdi, da so kalcifikacije nekoliko bolj patognomonična značilnost za to. Morda ne povsem patognomonična, ampak nekaj, kar je nekoliko bolj nenavadno kot le spremembe bele snovi ali atrofija ali povečani ventrikli, ki jih lahko opazimo pri številnih različnih boleznih.

Vendar ste opazili manjši [00:05:00] delež v vaši populaciji. In domnevali ste, da je to morda dejansko povezano z načinom izvedbe slikanja. Kajne? 

[00:05:08] Dr. Jingying Wu: Prav. Uporabljamo manj. V japonski kohorti, o kateri so poročali, so pred tem opravili tankoslojni CT, da bi bolje prikazali kalcifikacijo, vendar so pri večini bolnikov v naši kohorti dejansko opravili le zelo normalen CT, ne pa tankoslojnega CT. To je morda povezano z manjšim deležem kalcifikacije v naši kohorti.

[00:05:33] Dr. Sara Schaefer: In kako so se te ugotovitve nanašale na genotip pacienta? Z drugimi besedami, kakšne so bile korelacije med genotipom in fenotipom, ki ste jih ugotovili?

[00:05:42] Dr. Jingying Wu: Najprej smo na Kitajskem odkrili žariščno mutacijo. Pravzaprav smo opazili tudi, da so te mutacije zabeležene tudi drugod po svetu. Pri kateri se je 2,381 baz spremenilo iz T v C, kar je odgovorno za več kot 60 [00:06:00] odstotkov prevalence v naši kohorti. Ugotovili smo tudi, da so imeli bolniki brez mutacije v primerjavi s pacienti z missense mutacijami večji delež kognitivnih okvar kot začetno manifestacijo.

Poleg tega je domena tirozin kinaze najpomembnejša struktura za gen CSF1R, zlasti za signalizacijo navzdol. Zato primerjamo tudi bolnike z mutacijami v domeni TKD in drugih domenah, kot so imunoglobulinom podobne domene. Ugotovili smo, da so tisti z mutacijami v domeni, podobni imunoglobulinom, bolj dovzetni za razvoj epilepsije in atrofije malih možganov.

[00:06:42] Dr. Sara Schaefer: Omenili ste nekaj ključnih kliničnih značilnosti. Parkinsonizem in kognitivne motnje so pri tej motnji resnično pomembne, pa tudi bulbarni simptomi in druge stvari. Obstajajo tudi različne slikovne značilnosti, ki jih v članku opisujete tudi kot heterogene. [00:07:00] Atrofijo lahko opazite v številnih različnih delih možganov.

Lahko se pojavijo majhne spremembe bele snovi, velike spremembe bele snovi. Zdelo se je, da imajo lahko bolniki skoraj vse značilnosti, piramidne znake, primanjkljaje možganskih živcev, šibkost, avtonomno disfunkcijo, nenormalne periferne živce, napade, kot ste omenili, in celo povišan intrakranialni tlak, kar me je še posebej presenetilo pri lumbalni punkciji in različnih ravneh ter lokacijah levkoencefalopatije in atrofije na MRI.

Kaj bi svetovali zdravniku glede upoštevanja te motnje? Kaj bi vas glede bolnikove predstavitve še posebej spodbudilo k razmišljanju o tej motnji?

[00:07:40] Dr. Jingying Wu: Menimo, da moramo za diagnozo bolnika s kronično ledvično boleznijo preveriti naslednje tri točke. Najprej, ali se pri njem pojavlja hitro napredujoč parkinsonizem, kognitivni upad ali psihiatrične težave? Predvsem pa mora biti to hiter [00:08:00] pojav. Drugič, ali lahko na MRI odkrijemo simetrično bilateralno široko meta spremembo, zlasti v bližini lateralnih prekatov v zaporedju T2 ali DWI.

In ta sprememba bi morala biti stalna, kar se razlikuje od multiple skleroze, saj sčasoma ne bo izginila. Tretja točka pa je, ali ima oseba dominantno družinsko anamnezo. Ali če je mogoče, ali je treba izvesti gensko zaporedje, da bi ugotovili, ali nosilec mutacij CSFR.

[00:08:37] Dr. Sara Schaefer: V redu, to je koristno. Ja, zdelo se je, da je bila hitrost nastopa tukaj še posebej pomembna, pa tudi, kot sem rekla, kalcifikacije, ki so nekoliko manj značilne za nekatere druge kronične spremembe, ki jih opažamo pri bolnikih. Zanimivo je, da omenjate, da so bolnice imele večjo resnost [00:09:00] kognitivnih simptomov in večjo obremenitev bele snovi kot moški bolniki.

In to kljub nižjim stopnjam sprememb v cerebrospinalni tekočini, kot so povečane beljakovine v cerebrospinalni tekočini in podobne stvari. Zakaj mislite, da je fenotip pri ženskah drugačen?

[00:09:14] Dr. Jingying Wu: Mislim, da je razlika v cerebrospinalni tekočini pri kronični bolezni ledvic (CRD) lahko povezana s številnimi dejavniki. Kot prvo, CRD je primarna mikroglialpatija. Prejšnje študije so potrdile pomembno razliko med spoloma v mikrogliji med razvojem, vzdrževanju nevrološkega statusa homoseksualnosti in imunskem odzivu. To lahko vodi do razlike v tveganju za patogenezo in patogenem mehanizmu CRD pri različnih spolih. Poleg tega so lahko razlike med spoloma, tako kot pri drugih nevroloških boleznih, kot so Parkinsonova bolezen, Alzheimerjeva bolezen in avtizem, povezane z ravnmi spolnih hormonov in [00:10:00] presnovnimi ravnmi, vendar o tem nismo prepričani, kar mora ugotoviti študija.

[00:10:04] Dr. Sara Schaefer: Ja, zaenkrat so to le ugibanja, kajne? Ampak zanimivo opažanje. Kako se vaše ugotovitve primerjajo s prejšnjimi ugotovitvami pri drugih populacijah bolnikov? Omenili ste nekaj stvari, da je bil parkinsonizem bolj verjeten začetni znak, da so bile kalcifikacije pri tej populaciji manj pogoste, čeprav je to morda povezano s tankostjo rezov pri slikovnih tehnikah. Ste opazili še kakšne druge velike razlike in kaj kažejo na to?

[00:10:33] Dr. Jingying Wu: Poleg tega, kar smo že omenili, želimo poudariti pomen zaporedja DWI, zlasti za diferencialno diagnozo in zgodnje odkrivanje sprememb v beli snovi. To bolezen je torej zelo enostavno zamenjati z multiplo sklerozo. Menimo, da je DWI lahko zelo koristen za zgodnjo diagnozo bolezni.

Opazili smo tudi [00:11:00] avtonomno prizadetost in periferno nevropatijo pri kronični ledvični bolezni (CRD), o čemer se prej le redko poroča. Poudarili smo tudi pomen spremembe imena iz levkoencefalopatije, povezane s CSF1R, v trenutno motnjo, povezano s CSFR. To torej kaže, da ne gre le za bolezen bele snovi, temveč je povezana tudi s številnimi simptomi poleg osrednjega živčnega sistema.

[00:11:28] Dr. Sara Schaefer: Ja, to je smiselno. Kot sem že rekla, se zdi, da se lahko kaže s skoraj vsem in gre za zelo sistemsko nevrološko stanje, ki prizadene tako periferne kot centralne in avtonomne živce. To je torej zelo zanimivo. Kateri so po vašem mnenju naslednji koraki za boljše razumevanje te bolezni?

[00:11:47] Dr. Jingying Wu: Želimo nadaljevati z izvajanjem študije naravnega poteka bolezni pri bolnikih s kronično ledvično boleznijo in pri asimptomatskih nosilcih. Menimo, da bo to [00:12:00] omogočilo globlje in natančnejše razumevanje te bolezni ter morda boljšo referenco za diagnozo in zdravljenje.

[00:12:10] Dr. Sara Schaefer: Ali želite spregovoriti o zanimivi stvari, ki ste jo omenili, o dejstvu, da je bil parkinsonizem pogostejši kot predstavitvena značilnost pri tej populaciji, in o dejstvu, da se je izkazalo, da so presaditve matičnih celic potencialno učinkovitejše pri parkinsonizem in motoričnih simptomih v primerjavi s kognitivnimi in bi zato lahko bile bolj uporabne pri kitajski populaciji.

[00:12:35] Dr. Jingying Wu: Da. Ugotovili smo, da so v naši študiji bolniki s prevladujočo motorično funkcijo pokazali manj hude rezultate MRI z manjšim deležem družinske anamneze v primerjavi s tistimi s prevladujočo kognitivno funkcijo, čeprav v drugih delih ni bilo razlik. Podobno je bilo že prej poročano, da je transport matičnih celic [00:13:00], ki je trenutno edino zdravljenje za to bolezen, morda učinkovitejši pri bolnikih s prevladujočo motorično funkcijo. V naši kohorti smo torej ugotovili, da so kitajski bolniki bolj verjetno tisti s prevladujočo motorično funkcijo. Torej se bodo kitajski bolniki morda odzvali na transport matičnih celic, vendar za potrditev tega potrebujemo klinična preskušanja.

[00:13:25] Dr. Sara Schaefer: Odlično. Hvala. Hvala, ker ste danes tukaj in ker ste z nami spregovorili o tem članku.

[00:13:30] Dr. Jingying Wu: Hvala, dr. Schaefer.

 [00: 14: 00]