ERNA: Novejši nevrofiziološki biomarker za avtomatizacijo programiranja DBS

Je nevrologinja na oddelku za nevroznanost Florey na Univerzi v Melbournu v Avstraliji in doktorska kandidatka. Dobrodošli, dr. Nagao. 

Dr. Kanae J. Nagao: Hvala, ker ste me povabili.

Dr. Mitra Afshari: Zelo smo veseli, da ste se nam pridružili, in danes bi radi razpravljali o vašem nedavnem članku z naslovom "Avtomatizacija programiranja subtalamične globočne možganske stimulacije z evocirano resonančno nevronsko aktivnostjo, ERNA pri Parkinsonovi bolezni".

In to je bilo objavljeno šele aprila letos v reviji "Movement Disorder", višji glavni raziskovalec pri tem delu pa je bil Wesley [00:01:00] Thevathasan, vaš mentor pri doktoratu. Torej, dr. Nagao, ali bi lahko začeli z nekaj ozadja o sebi in delu, ki ste ga opravljali v zadnjem času?

Dr. Kanae J. Nagao: Sem nevrologinja, ki trenutno dela v Melbournu v Avstraliji in trenutno opravljam doktorat. Moje delo je osredotočeno predvsem na raziskovanje, kako lahko prevedemo ta potencialni novi biomarker, ERNA, ali evocirano resonančno nevronsko aktivnost, in upam, da bomo poskušali izboljšati programiranje DBS in morebitno tudi nameščanje elektrod.

Dr. Mitra Afshari: To je čudovito. Torej, dr. Nagao, v svetu nevromodulacije se veliko govori o beta oscilacijah. To so oscilacije od 13 do 30 hercev. Pravijo jim tudi lokalni poljski potenciali beta pasu, beta moč. Beta moč je torej nevrofiziološki označevalec bradikinezije in osnovne patologije pri Parkinsonovi bolezni.

[00:02:00] Pravzaprav je beta moč osnova našega trenutno komercialno dostopnega sistema DBS z zaprto zanko, kjer lahko v realnem času zaznamo, kdaj obstaja disfunkcija, in nato stimuliramo v realnem času le, ko se ta disfunkcija pojavi. Poleg te stimulacije z zaprto zanko v realnem času pa nam lahko ti nevrofiziološki označevalci, ki jih preučujete, pomagajo tudi pri poenostavitvi procesa DBS, kot ste namigovali, da bi programerjem resnično pomagali določiti, kje bi bilo najbolje stimulirati paciente, saj je vzdolž odvoda res veliko možnosti. Vsaj v Združenih državah Amerike se vse bolj zanašamo na uporabo odvodov z do 16 stiki, ki imajo tudi usmerjenost. In kot ste omenili v članku, je tradicionalno programiranje, ki ga izvajajo zdravniki, v veliki meri hevristično. Ali ne bi bilo torej lepo imeti nekaj bolj objektivnega?

Moje prvo vprašanje za vas, dr. Nagao, preden se resnično poglobimo [00:03:00] v rokopis, ki ste ga objavili, je, ali nam lahko poveste nekaj več o ERNA in kakšne prednosti bi lahko ponudila v primerjavi z beta močjo kot nevrofiziološki označevalec za nevromodulacijo pri Parkinsonovi bolezni?

Dr. Kanae J. Nagao: Seveda. ERNA je torej nevronski signal z veliko amplitudo, ki se sproži z uporabo stimulacije na določenih področjih možganov, kot sta STN in GPi. Gre za nihajno valovno obliko, zato je videti sinusoidna, in če uporabite sunek in prenehate s stimulacijo, sčasoma upade. Obstaja več skupin, ki preučujejo nevrobiološke mehanizme ERNA.

Vendar pa se zdi, da morda odraža angažiranost omrežij, ki so lahko povezana s Parkinsonovo boleznijo in drugimi stanji, kot je distonija. Zato so druge skupine, ki uporabljajo računalniško modeliranje in modele podgan, predlagale, da morda odraža recipročno aktivnost med STN in [00:04:00] GPe.

Druge skupine so ugotovile, da gre morda bolj za aktivacijo STN s strani možganske skorje prek hiperdirektne poti. Pred tem je bilo veliko obetavnih del, ki potencialno kažejo, da bi lahko bila ERNA odličen biomarker za programiranje. Zdi se, da je amplituda ERNA največja v dorzalnem STN.

Pri uporabi neusmerjenih odvodov so bile opravljene študije, ki so pokazale korelacijo med tem, kje je amplituda ERNA največja, in tem, kje je zdravnik izbral optimalni kontakt za programiranje. Poleg tega je bil stik, kjer je bila amplituda ERNA največja, enak stiku, ki je imel za pacienta največjo klinično korist. Vendar to niso bile prospektivne študije same po sebi. Vemo pa, da se ERNA lokalizira na dorzolateralni strani in ima pozitivno korelacijo z močjo beta. In mislim, da ima lahko prednost pred lokalnimi potenciali polja pri velikosti amplitude. Torej je to nekaj sto mikrovoltov, kar pomeni, da je razmerje signal/šum veliko boljše.

In čeprav ga na primer splošna anestezija oslabi, je zaradi velike amplitude nekoliko bolj odporen na njegove učinke, zato ga lahko še vedno precej enostavno posnamemo. Ugotovili smo, da prostorska porazdelitev ERNA po elektrodi, torej njihove relativne amplitude na vsaki elektrodi, ostane ohranjena tudi pod splošno anestezijo.

To je res koristno. In mislim, da je pozitivno to, da se lahko hitro zabeleži med operacijo, kar je zelo pomembno, ko želimo poskusiti čim bolj zmanjšati vpliv na kirurški potek dela.

Dr. Mitra Afshari: Absolutno. Torej, kar slišim kot povzetek, je, da stimulacija izzove ERNA, in da je ERNA lahko še posebej pomembna pri operacijah DBS v spanju, kjer se uporablja splošna anestezija, in to so vrste operacij, ki jih pacienti [00:06:00] raje uporabljajo, kajne? Logično. In mislim, da ste na to namigovali v svoji razlagi, da je vaša skupina leta 2022 objavila delo, kjer ste intraoperativno zabeležili tako beta oscilacije kot ERNA, in preučili, katera od treh, beta proti ERNA proti anatomiji, bi najbolje napovedala kontakte, ki so bili na koncu izbrani za kronično stimulacijo pri 47 bolnikih s STN DBS s PD.

In kot ste omenili, je bila ta specifična študija retrospektivna študija. Od teh treh ste ugotovili, da je ERNA dosegla 80 %, anatomija 67 % in beta 50 %. Zdi se, da je prav ta zgodnejša ugotovitev spodbudila vaše naslednje korake in študijo, o kateri razpravljamo danes.

Dr. Kanae J. Nagao: Da, to je res. Čeprav je bila ta študija v kohorti neusmerjenih odvodov, imamo zdaj, ko [00:07:00], te neverjetne usmerjene odvode z več neodvisnimi kontrolami toka. Tako imamo to sposobnost frakcioniranja toka z veliko večjo prostorsko ločljivostjo. In mislim, da je tukaj ERNA vloga zaradi svoje velike amplitude, saj lahko potencialno zagotovimo to prostorsko ločljivost frakcioniranja toka. To bi bilo veliko lažje kot pri lokalnih poljskih potencialih, kjer so zelo majhni. Torej mislim, da bistvo ni, da poskušamo reči, da je ERNA boljša ali da bo nadomestila lokalne poljske potenciale. Poskušamo razmisliti o dodajanju orodja za programiranje DBS, ki bi lahko bilo potencialno uporabno v drugačnem pogledu, zlasti pri izboljšanju učinkovitosti začetnega obdobja programiranja DBS, ki je za paciente precej naporno.

Dr. Mitra Afshari: Absolutno. To resnično pomaga postaviti stvari v perspektivo. Torej, v tej študiji, o kateri danes razpravljamo, dr. Nagao, je bil cilj najprej ugotoviti, ali bi lahko uporabili intraoperativno ERNA za ustvarjanje programske konfiguracije [00:08:00] za STN DBS, nato pa, drugič, ugotoviti, kako se ta konfiguracija primerja s tradicionalnim kliničnim programiranjem, ki temelji na - ki ga strokovnjaki izvajajo v kliniki in slikovno vodenem programiranju.

Torej, samo povzel bom, kaj razumem kot metode vaše študije, in me seveda popravite, če se motim ali če sem spregledal kakšno podrobnost. Študija je bila torej izvedena na 12 bolnikih s Parkinsonovo boleznijo, ki so prejemali STN DBS. To so bili bolniki, izbrani iz treh centrov v Melbournu.

Vsem pacientom je implantacijo vstavil isti nevrokirurg. Operacije so bile izvedene v standardnem poteku dela stereotaktične kirurgije na osnovi okvirja in vodene z MER. Nekatere operacije so bile izvedene v splošni anesteziji, nekatere pa budne. Uporabljene so bile osemkontaktne elektrode Boston Scientific Cartesia, kjer sta dve srednji plasti segmentirani elektrodi, sistem pa deluje na več [00:09:00] neodvisnih tokovnih krmiljenjih, to je MICC, kar omogoča frakcioniranje, o katerem ste govorili.

Ciljno so analizirali dorsolateralni STN in ko ste sistematično analizirali, ali so bili odvodi dobro nameščeni, tako da ste v bistvu preverjali, kako daleč so bili od posameznih optimalnih točk, ste ugotovili, da so bili dobro nameščeni, znotraj ene točke in dveh milimetrov od ocenjenih optimalnih točk. Slikovno vodeno programiranje je bilo izvedeno s programom Guide XT, ki uporablja BrainLab, in ste si ogledali rezultate programiranja iz treh različnih programskih paradigm z ene strani, najbolj prizadete polovice telesa, približno štiri do šest mesecev po implantaciji DBS.

Je to vse pravilno?

Dr. Kanae J. Nagao: Vse to drži, ja. In mislim, da je ključno v tem, da so bili ti pacienti, kot ste rekli, dobro nameščeni. Torej ne le anatomsko, ampak ko smo pogledali njihov štirimesečni pooperativni izid, so se njihovi rezultati stimulacije brez zdravil [00:10:00] skoraj ujemali z njihovimi predoperativnimi rezultati jemanja zdravil. Torej so se dobro odrezali.

Torej je to treba upoštevati

Dr. Mitra Afshari: To je dobra poanta. Vem torej, kakšni so rezultati glede motoričnih izidov v primerjavi s tremi različnimi skupinami. Vendar bi rada slišala, in mislim, da bi tudi naše občinstvo rado slišalo rezultate študije z vašimi besedami kot vodilnega raziskovalca.

Dr. Kanae J. Nagao: Seveda. Torej smo te paciente programirali v skladu s standardom oskrbe, ki ga je določil zdravnik. Imeli smo njihov optimiziran program zdravnika za primerjavo in, kot ste rekli, program, ki ga je ustvaril GuideXT ali ga je vodil GuideXT, za primerjavo. Vendar so ti ljudje štiri do šest mesecev po operaciji opravili akutno oceno.

Nekega dne so primerjali te tri programe, kar je bila precej naporna štiri- do peturna seja. Imeli so obdobje izpiranja s stimulacijo. Njihovi programi so bili nato uporabljeni v uravnoteženem vrstnem redu [00:11:00] z vmesnim izpiranjem, da bi zmanjšali morebitne zmede zaradi učinkov vrstnega reda. Zanimalo nas je, kako so primerjali njihove rezultate hemitelesa DBS MDS-UPDRS III za vsak program v primerjavi z njihovimi rezultati stimulacije OFF na ta dan, nato pa smo si ogledali tudi ta odstotek izboljšanja. In zelo razveseljivo smo ugotovili, da so se vsi trije programi bolje odrezali na stimulaciji v primerjavi z OFF stimulacijo, kar je vedno pomirjujoče. Vendar pa je bil program ERNA glede rezultatov stimulacije podoben kliničnemu in slikovnemu programu, in ta odstotek izboljšanja, ki je bil približno šestinsedemdeset odstotkov, je bil primerljiv s kliničnim programom, ki je bil devetinšestdeset odstotkov, in slikovnim programom, ki je bil dvainosemdeset odstotkov.

Prav tako smo želeli upoštevati morebitno razliko med njihovim predoperativnim odzivom na levodopo, ker je to pomembno. Zato smo izračunali razmerje motoričnega odziva, ki v bistvu primerja ta odstotek izboljšanja MDS-UPDRS [00:12:00] III z njihovim predoperativnim odzivom na levodopo. To pomeni, da če so imeli razmerje ena ali več, so v bistvu dosegli enak odziv na levodopo ali ga presegli, kar pomeni dober izid. In spet smo ugotovili, da se je ERNA dobro odrezala, zato je bilo njihovo razmerje motoričnega odziva ena in se niso razlikovali od i-imaging guide, ki je bil ena točka ena, in clinician, ki je bil točka devet. Pomembno je, da smo se želeli prepričati, da je program prenašan in da so bili njihovi pragovi stranskih učinkov spet zelo podobni. Podobni so bili tudi njihovi terapevtski platoji. Ta terapevtski plato se nekoliko razlikuje od tega, kar bi nekateri ljudje razumeli kot terapevtski prag. Terapevtski prag je torej pogosto minimalni tok, pri katerem ljudje začnejo doživljati pomembno klinično korist. Vendar je ta terapevtski prag bolj trenuten, ko je bolnik dosegel najnižjo vrednost ali najboljši rezultat po lestvici MDS-UPDRS III in je bil pri tem rezultatu stabilen.

Torej so številke nekoliko višje od pričakovanega za tipičen terapevtski prag [00:13:00]. Bistvo pa je, da so bile zelo podobne.

Dr. Mitra Afshari: Torej, če povzamemo, ste ugotovili, da je ERNA dobra napovedna paradigma za programiranje.

Dr. Kanae J. Nagao: Da. Želeli smo tudi primerjati, ali obstaja sistematična razlika med programiranjem z uporabo ERNA v primerjavi s kliničnim programom in slikovnim programom? Zato smo vsak od teh programov predstavili kot uteženo srednjo točko frakcioniranja toka.

Zanimivo je bilo, da smo ugotovili, da je program ERNA stimuliral približno en milimeter bolj ventralno v primerjavi s programom, ki ga je vodil zdravnik, in približno 0.8 milimetra bolj ventralno v primerjavi s programom, ki ga je vodil zdravnik.

Dr. Mitra Afshari: To sem prebrala in me je zelo zanimalo. Torej je bila ERNA v povprečju približno en milimeter ventralna in približno 0.3 milimetra posteriorna. Je to pravilno? Paradigma kliničnega programiranja.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja, oprostite. Prej sem se zmotil [00:14:00]. Bilo je en milimeter več od klinične vrednosti.

Dr. Mitra Afshari: Brez skrbi. In to ste ugotovili kot skupno značilnost. To je res zanimivo. Torej je na tem morda nekaj. In kaj menite o tem? Kakšna je vaša hipoteza?

Dr. Kanae J. Nagao: Mislim, da je to res zanimiva ugotovitev, saj odpira možnost, da se ERNA morda lokalizira na ločeno lokacijo, ki jo tradicionalno smatramo za klinično žarišče. In ali je to zaradi bližine določenih trajektorij ali določenih vlaken? Ni jasno.

Nismo izvedli nobenega DTI kartiranja, da bi to podrobneje raziskali, vendar bi bila to zanimiva pot za raziskovanje. Zagotovo so to že izpostavile druge skupine. Tako je na primer ena opredelila vročo točko ERNA, ki je bila nekoliko bolj ventralna in bližje meji med asociacijo in motoričnimi poddomenami STN.

Torej to odpira zanimivo vprašanje. Ampak mislim, da smo omejeni, saj ne moremo povsem izključiti, da gre za način [00:15:00] snemanja ERNA, pri katerem smo odkrili to potencialno ventralno pristranskost. Zato moramo raziskati, ali obstajajo zmede v našem protokolu snemanja, ki bi to lahko sprožile.

Dr. Mitra Afshari: Razumem. Resnično fascinantno je, kar ste omenili o morebitni vključitvi DTI. To bi zagotovo lahko videl kot naslednji korak. V članku, dr. Nagao, imate sliko primera trenutnega frakcioniranja z uporabo ERNA za enega od vaših udeležencev. In kar vidim na tej sliki, je, da gre za precejšnjo količino frakcioniranja.

Če povzamemo, je na enem od stikov, enem od segmentiranih stikov, 22 %. Sosednji stik ima 8 %, tik nad njim pa je na stiku 52 %, sosednji segmentirani stik pa ima 18 %. Nimamo tabele vseh končnih amplitud stimulacije za 12 pacientov v vsaki od treh programskih paradigm, vendar [00:16:00] omenjate, da je bila usmerjena stimulacija izbrana le za enega od 12 pacientov, ko so izvajali klinično programiranje, kar pomeni, da so skoraj vse nastavitve kliničnega programiranja za paciente zagotavljale vsesmerno stimulacijo, medtem ko je bilo pri nastavitvah, programiranih z ERNA, devet od teh pacientov usmerjenih, pri nastavitvah slikovno vodenega programiranja pa je bilo usmerjenih devet od teh pacientov.

To me je pravzaprav zelo zanimalo. Moje vprašanje bi torej bilo, če ni razlike v motoričnem izidu stimulacije med temi tremi programskimi paradigmami, ali je mogoče, da stimulacija s tako visoko ločljivostjo s kompleksnim frakcioniranjem ni nujno pomembna, pomembno pa je, da stimulirate le v lepem dorsolateralnem STN [00:17:00] in da so morda ti rezultati odraz zelo dobro vsajenih elektrod?

Kaj meniš o tem?

Dr. Kanae J. Nagao: Mislim, da je to dobra poanta in se nanaša na dejstvo, da smo imeli v naši populaciji dobro postavljene vodilne signale. In čeprav je to za našo populacijo odlično, je to tudi omejitev posplošljivosti teh rezultatov. Kar se tiče vaše točke o usmerjenosti in kako pomembna je ta ločljivost usmerjenosti, mislim, da to še ni znano.

Seveda – tudi z novo programsko opremo, ki jo vodi slikanje, kot je Illumina, ki omogoča neverjetno frakcioniranje in kombinacije, koliko klinične razlike to pomeni? Še vedno nismo prepričani. Zanimivo pa je, da je programska oprema, ki jo vodi slikanje, ko smo si ogledali naše rezultate, delovala bolje kot programska oprema za zdravnike, čeprav so bili na relativno podobnem mestu, kjer so stimulirali. [00:18:00] 

Morda to odpira možnost, da je glavna razlika med njima usmerjenost, saj je to še vedno pomembno tudi znotraj dobro umeščene populacije. Seveda pa imamo zelo majhno populacijo. Imamo dobro umeščene potencialne stranke.

Raziskave moramo razširiti na večje populacije, kjer je večji odmik od idealne lokacije stimulacije, in preveriti, ali usmerjenost prinaša določeno stopnjo koristi, ki je tukaj ne vidimo. Vendar pa je druga omejitev verjetno ta, da smo izvedli eno hemibodijo in ocenili izboljšanje na njihovi najbolj prizadeti hemibodiji.

Torej obstajajo tudi pri tem omejitve.

Dr. Mitra Afshari: Torej je tukaj mogoče izvesti veliko prihodnjih študij, kajne? Torej razširiti vašo kohorto, narediti obe strani, preučiti kronično stimulacijo, kajne? In ali se ERNA sčasoma potencialno spreminja. Torej si lahko predstavljam, da se vse to [00:19:00] izvaja. Druga pomembna ugotovitev, o kateri ste govorili prej, je bila, da se odstotek izboljšanja motoričnih UPDRS ni razlikoval med pacienti, ki so bili programirani z uporabo konfiguracij ERNA, ne glede na to, ali je bila ERNA zajeta v budnem stanju ali pod splošno anestezijo.

 Z drugimi besedami, napovedi ERNA so bile točne ne glede na to, ali so bile posnete budne ali v spanju. In kakšne so posledice tega? Kakšna je morda razlika med beta močjo, če želite ponoviti točke, ki ste jih omenili prej v naši razpravi?

Dr. Kanae J. Nagao: Mislim, da je ena ključnih prednosti metode ERNA, to je njena robustnost pod splošno anestezijo. Različni centri uporabljajo različne kirurške metode, vendar želimo, da bi bila ta metoda dostopna širši populaciji. Želimo, da bi bili dobri rezultati možni za celotno populacijo bolnikov z DBS. Ne želimo, da bi bila metoda omejena na bolnike, ki so budni.

Torej dejstvo, da splošna anestezija ne vpliva na [00:20:00] to, je res velika potencialna prednost ERNA.

Dr. Mitra Afshari: Absolutno. Mislim, da je to res dobra poanta, saj je raznolikost načinov vstavljanja zob ljudem danes ogromna. In to bi lahko bil potencial uporabe ERNA v več centrih. In potem nam, dr. Nagao, lahko razložite, in to bo moje zadnje vprašanje. Vem, da sem vam postavil nekaj precej težkih vprašanj. Kakšne so možne praktične posledice dejstva, da je snemanje ERNA v operacijski dvorani zahtevalo le 45 sekund na odvod? Mislim, da ste prej omenili, da je to tudi lepa praktična prednost ERNA.

Dr. Kanae J. Nagao: Ja. Torej to samo govori o tem, kako bi se ERNA lahko precej brezhibno integrirala v kirurški potek dela. Samo za pojasnilo, beleži se iz samega DBS odvoda, zato ni treba dodati še ene elektrode za beleženje. Torej ima minimalen vpliv na kirurško tveganje in čas operacije, [00:21:00] pa ga je mogoče nato interpretirati po operaciji.

In kot smo rekli, je precej objektivno že samo gledati amplitudo signala. Mislim, da je to še ena pomembna prednost, saj ne le vedeti, kako dobra je ERNA kot biomarker, ampak mora biti tudi praktična, da je klinično uporabna.

Dr. Mitra Afshari: Čudovito. Zahvaljujem se vam, dr. Nagao. To je bila res bogata razprava. To so bile precej zapletene teme. Težko jih je predstaviti v podkastu, vendar ste odlično razčlenili vse skupaj in se vam želim zahvaliti za delo, ki ga opravljate vi in ​​vaša skupina, da bi izboljšali DBS za vse naše paciente in poenostavili te procese tudi za naše ponudnike. Zato se resnično veselim vašega prihodnjega dela z vašo neverjetno skupino. Hvala, ker ste si vzeli čas, da ste danes z nami v tem podkastu, in nasvidenje.

Dr. Kanae J. Nagao: Hvala. [00:22:00] [00:23:00]