Daksibotulinumtoksin A za cervikalno distonijo

Prof. Luxman Bahru: Hvala, ker ste nas povabili.

Dr. Todd Gross: Da, hvala, ker ste nas povabili.

Dr. Sara Schaefer: Za začetek le nekaj ozadja. Vaša študija je preučevala relativno nov botulinski toksin, DaxibotulinumtoxinA ali DAXI ali [00:01:00] Daxxify, za zdravljenje cervikalne distonije. Imamo še štiri druge botulinski toksine, ki se uporabljajo v redni klinični praksi za zdravljenje motenj gibanja, vključno z Botoxom, Xeominom, BioBlockom in Dysportom.

Ali lahko najprej pojasnite neizpolnjeno potrebo po zdravljenju cervikalne distonije s kemodenervacijo, dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutno. Ker imamo na trgu več pripravkov botulinskega toksina, ima vsak od njih omejitev 12 tednov.

Injiciranje ni mogoče pred 12 tedni. Tudi pri teh 12 tednih imamo posameznike, ki imajo tako imenovani jo-jo učinek, in odvisno od literature ima do 80 % posameznikov nekajtedenski zamik od časa injiciranja do časa, ko občutijo koristi. Pred tem 12. tednom pa pride do upadanja in kot so mnogi ljudje izkusili, bodo koristi občutili v osmih do desetih tednih tudi znotraj tega 12-tedenskega okna.

Daksibotulinumtoksin ima nezadovoljeno potrebo, ki jo odpravlja z daljšim odzivom, in o tem bomo [00:02:00] govorili v tem članku in upajmo, da tudi v tem podcastu. 

Dr. Sara Schaefer: Ja. In morda se boste s tem malo poglobili, dr. Gross, z naslednjim vprašanjem, ki je, v čem je DAXI kemično podoben ali drugačen od drugih botulinskih toksinov, ki se uporabljajo?

Dr. Todd Gross: Ja. Torej so tukaj tri komponente. Prvič, Daxxify je formuliran z uporabo molekule nevrotoksina s 150 kilodaltoni, ki ne vsebuje pomožnih beljakovin. Med botulinskimi toksini, ki so odobreni za uporabo pri cervikalni distoniji, obstaja razpon. Nekateri imajo molekulo s 150 kilodaltoni, nekateri imajo spremenljivo molekulo do običajno 500 kilodaltonov, nekateri pa imajo 900 kilodaltonov.

 Nad 150 opazite vključitev pomožnih beljakovin. Drugič, Daxxify je formuliran s pozitivno nabitim lastniškim peptidom, ki se uporablja za stabilizacijo. In kot smo že omenili v članku, se peptid elektrostatično veže na osrednji nevrotoksin. Dokazano je, da to poveča vezavo toksina [00:03:00] na površino nevronov in poveča cepitev SNAP 25 na način, ki je odvisen od odmerka.

In končno, Daxxify v svoji formulaciji ne uporablja humanega serumskega albumina, kot to počnejo drugi odobreni boti. Z izločitvijo HSA se izognemo tveganju prenosa virusov, ki lahko spremlja uporabo HSA v proizvodnem procesu. Posledica tega je tudi nekaj, kar je pri sobni temperaturi stabilno.

Dr. Sara Schaefer: Oh, zanimivo. Torej bi to lahko bila možnost za Jehovove priče, na primer, ki ne morejo uporabljati drugih botulinskih toksinov ali se zaradi svojih verskih prepričanj odločijo, da jih ne bodo injicirali z drugimi človeškimi materiali, kajne?

Dr. Todd Gross: Absolutno.

Dr. Sara Schaefer: Leta 2023 je FDA v Združenih državah Amerike odobrila zdravilo Daxxify za zdravljenje cervikalne distonije, potem ko so klinična preskušanja pokazala učinkovitost in podaljšan učinek v primerjavi s trajanjem, o katerem so poročali pri drugih toksinih, kot ste omenili, dr. Bahroo. [00:04:00] Ali se lahko na kratko dotaknete prejšnjih preskušanj, ki so privedla do odobritve FDA, in na kratko opišete njihove protokole ter ugotovitve, ki so privedle do odobritve, kot ozadje vašega članka?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutno. Torej sta bili dve preskušanji tretje faze, ki sta privedli do odobritve. Prva je bila ASPEN-1.

Šlo je za randomizirano, s placebom nadzorovano preskušanje, z eno samo injekcijo, ki je trajalo do približno 36 tednov, odmerka pa sta bila v bistvu placebo daksibotulinumtoksin 125 enot in 250 enot. Učinek je bil v bistvu videti korist v primerjavi s placebom za oba odmerka. Seveda je bilo zanimivo, da sta oba pokazala korist, relativno malo neželenih učinkov v smislu disfazije ali mišične oslabelosti, nato pa je sledilo odprto podaljšanje, v katerem so posameznike spremljali približno eno leto.

Odmerek so nato titrirali do približno 300 enot in ponovno smo preverili varnostni del podatkov, kar smo ponovili, saj smo videli tudi pri ASPEN-1. In to sta dve študiji, ki sta privedli do odobritve. Seveda je na podlagi [00:05:00] FDA najvišji odmerek 250 enot na podlagi s placebom kontroliranega preskušanja, ne pa 300 enot v odprtem preskušanju.

Dr. Sara Schaefer: Ja, o tem bomo govorili malo kasneje. Govorili smo torej o ameriški FDA in njeni odobritvi. Ali se lahko dotaknete uporabe in odobritve Daxxifyja za uporabo zunaj Združenih držav Amerike, kot je trenutno, dr. Gross?

Dr. Todd Gross: Seveda. In kot ste omenili, je Daxxify v Združenih državah odobren za dve indikaciji.

Za dermatološko indikacijo, glabelarne gube, je bil odobren leta 2022 in za cervikalno distonijo leta 2023. Od takrat je bil za obe indikaciji odobren na Kitajskem leta 2024 in za obe indikaciji leta 2024 v Avstraliji.

Dr. Sara Schaefer: In kako ste izvedli svojo študijo in kaj ste v njej ugotovili, dr. Bahroo?

Dr. Laxman Bahroo: Program predoglednih izkušenj je bil torej v bistvu način, da so posamezniki pridobili resnične izkušnje z njim zunaj okvira preskušanja, ki je bilo ključno preskušanje tretje faze.

16 ambulant [00:06:00] je bilo izbranih na podlagi praks za motnje gibanja in njihovih izkušenj z botulinskim toksinom. Vključenih je bilo skupno 234 pacientov, do treh ciklov. Vsi niso opravili vsega treh ciklov, ampak treh. In seveda je bil glavni cilj vključiti paciente, ki so imeli težave z izginjanjem učinka.

Približno 88 % posameznikov je že imelo izkušnje z botulinskim toksinom, 12 % pa jih ni bilo že tako zdravljenih. Velika večina tega odstotka ljudi, ki so že imeli izkušnje z botulinskim toksinom, približno tri četrtine, je dejansko imela prebojne simptome pred 12 tedni. Približno 15 % je dejalo, da so bili zadovoljni s prejšnjim zdravljenjem, vendar so imele tri četrtine posameznikov prebojne simptome.

Pred tem so jih pripeljali in za tiste posameznike, ki so bili predhodno izpostavljeni botulinskemu toksinu, je bil njihov povprečni začetni odmerek približno 244 enot. Torej je bil na zgornjem koncu podatkov Aspen, vendar spet znotraj tega razpona. Nato so jih v vsakem ciklu, med prvim in drugim ciklom, titrirali in titrirali znova in znova.

Dobili smo dve različni skupini posameznikov [00:07:00], ki so bili zdravljeni zaradi prebojnih simptomov, v primerjavi s posamezniki, ki so bili zdravljeni zaradi stabilnega vzdrževanja simptomov. Povprečja razpona odmerjanja so bila 244 za prvi cikel, 294 za drugi in približno 315, pri čemer je bil mediana odmerka približno 300 enot.

To je bilo torej v skladu z odprto študijo Aspen. Glede na to sta bili, kot sem že omenil, dve skupini. Skupine, ki so jim odmerek nekoliko povečali, so jim odmerek povečali, ker so se pri njih simptomi pojavili pred naslednjim ciklom injiciranja. Po drugi strani pa so posamezniki, ki so ohranili koristi, prejeli veliko manj odmerkov. 

Dr. Sara Schaefer: Omenili ste tudi mediane odmerke v vsakem ciklu.

In ko sem prebral vašo študijo, sem opazil, da so mnogi pacienti, ki so že prejemali botoks, prejeli zdravljenja, pri katerih so odmerki presegli tiste iz prvotnih študij, v nekaterih primerih pa so jih celo močno presegli. Ali imam prav, da so nekateri od teh pacientov prejeli do 800 enot na injekcijo? V prvotni študiji pa je bilo, kot ste omenili, 125 ali 250 [00:08:00] enot, nato pa

do 300 v naslednji študiji. In - Medicare v Združenih državah Amerike, njihove smernice določajo najvišji odmerek 250. Ali lahko torej poveste o tem, o izkušnjah iz resničnega sveta v primerjavi s tem, kaj je bilo odobreno in kako bi to lahko vplivalo na oskrbo? 

Dr. Laxman Bahroo: O, seveda. In mislim, da sta pri tem dva dela.

Prvič, to so podatki, ki jih dobimo iz študije resničnega sveta. V teh ključnih študijah tretje faze so odmerki fiksni, število injekcij je fiksno, zato imate veliko manj fleksibilnosti. Kot mi je nekdo nekoč zelo lepo rekel: "Dom, v katerem živite, je dom izkušnje resničnega sveta."

Študije so dom, ki vam ga pokažejo, preden ga kupite, kjer je vse lepo urejeno. Čeprav je videti lepo in čisto, to ne velja nujno za resnično življenje in prakso. Da, imeli smo posameznike, ki so prejeli večje odmerke. Zelo malo, a kljub temu so nekateri posamezniki prejeli enote z višjimi odmerki in seveda so bili zdravljeni tudi z višjimi odmerki botulinskega toksina iz prejšnjih izkušenj.

Poleg tega so imeli tudi znatne prebojne simptome [00:09:00]. Zato so začeli z višje izhodiščne vrednosti in se prav tako premaknili na višjo izhodiščno vrednost. Toda to je korist, ki jo dobimo iz izkušenj iz resničnega sveta, da obstajajo izjeme in posamezniki s hudo cervikalno distonijo, ki pogosto potrebujejo višje odmerke, ki presegajo katero koli oznako izdelka. 

Dr. Todd Gross: In če lahko malo razširim podatke, ki ste jih našli, kot ste omenili, je ključna študija preučevala 125 in 250 enot.

Za regulativne namene so bili ti zasnovani tako, da podpirajo odobritev, kar so storili precej dobro. In kot je omenil dr. Bahroo, boste pri prehodu v klinično prakso morda opazili drugačno vedenje. Ugotovitve v okviru izkušenj s predoglednim programom so bile, kot ste omenili, mediana 300.

Mnogi bolniki so bili v precej ozkem razponu okoli tega. In glede na titracijo vidimo, da je veliko bolnikov doseglo stabilni odmerek do drugega ali tretjega cikla. Pravzaprav je dr. Bahroo omenil, da so bila povečanja od drugega do tretjega cikla veliko bolj skromna kot od prvega do drugega.

To očitno odraža individualne potrebe bolnikov. Nekateri [00:10:00] bolniki potrebujejo več, drugi manj, bolniki, ki so izbrani zaradi prebojnih simptomov ali ki so predhodno prejeli višji odmerek toksina, pa bodo morda potrebovali višje odmerke zdravila Daxxify. 

Dr. Sara Schaefer: Zdaj pa k stranskim učinkom, o katerih je seveda pomembno govoriti pri vsakem preskušanju zdravila.

Tako v registracijskih študijah kot v dokumentu s kliničnimi vpogledi poročate o stopnjah ključnih neželenih učinkov, kot sta disfazija in mišična oslabelost, ki so v primerjavi s poročanimi stopnjami za druge odobrene nevrotoksine nizke. Seveda pa obstaja možnost, da bodo ti neželeni učinki trajali dlje v katerem koli danem ciklu injiciranja, če toksin ostane v telesu.

Kakšna je vaša razlaga za to in kako menite, da ta ugotovitev vpliva na odločitve o zdravljenju v klinični praksi? 

Dr. Laxman Bahroo: Najprej bom to obravnaval, morda pa bo dr. Gross predstavil drugačno različico. Torej, če pogledate, kot ste omenili, je bilo neželenih učinkov manj, kateri so bili naši najpogostejši predogledni neželeni učinki, [00:11:00] šibkost je bila opažena pri nekaj več kot 2 %, mislim, da 2.4, če sem natančen.

Disfazija je bila opažena pri .3 in kot že omenjeno, so bili odmerki v mnogih primerih titrirani nad odmerki ASPEN-1 in Aspen OLE. Mislim, da je to tisto, zaradi česar je daksibotulinumtoksin v tem smislu edinstven, saj vsebuje peptid, imenovan RT004, ki je zasnovan tako, da prekrije osrednji nevrotoksin botulinskega toksina, hkrati pa ga s pozitivno nabitim peptidom približa membrani, negativno nabiti membrani.

Omogoča manjšo difuzijo zunaj tega mesta. Mislim, da je to edinstveno v smislu, da se nevrotoksini absorbirajo v večjo količino, manj pa jih uhaja z mesta injiciranja na mesta, kamor ne želimo priti, zato je manj težav s širjenjem, kot sta šibkost ali disfazija.

To je razlaga, ki sem jo imel v mislih, zakaj smo to opazili. Z zaporednim povečevanjem odmerka nismo opazili sočasnega povečanja stranskih učinkov. 

Dr. Todd Gross: Ja, mislim, da je to zelo, zelo dober odgovor. Dodal bi le, da je bilo to, kar smo opazili v predoglednem programu [00:12:00], zelo skladno s tem, kar smo opazili v ključnem preskušanju in odprti študiji, ki mu je sledila, in sicer so bile stopnje disfagije med 1.6 in 3.8 %, odvisno od terapevtske skupine, in stopnje mišične oslabelosti med 4.8 in 2.3 % v obeh terapevtskih skupinah.

In ko smo prešli v dejansko klinično prakso, smo videli, da so bile te stopnje precej dosledne. 

Dr. Sara Schaefer: Seveda to niso neposredne primerjalne študije, zato morate temu dodati zvezdico. Je pa zanimivo, še posebej glede na kemijsko razlago, ki ste jo podali, dr. Bahroo, zakaj bi lahko bili stranski učinki pri tem botulinum toksinu bolj omejeni. Torej za tiste zdravnike, ki morda poslušajo to in so radovedni na Daxxifyju in morda razmišljajo o zamenjavi svojih pacientov, kakšne praktične nasvete imate zanje v smislu ...

V svojem članku ste omenili nekaj informacij o razmerjih in intervalih. Omenili ste dr. Bahrooja, da so se nekateri zdravniki [00:13:00], ki ste jih preučevali v svoji študiji, odločili za zdravljenje bolnikov, preden so začeli opažati upadanje koristi simptomov, medtem ko so se drugi umaknili zaradi upadanja koristi simptomov.

Glede na to, kar veste, kakšno logistiko bi uporabili za novega pacienta v svoji praksi? 

Dr. Laxman Bahroo: Veliko je treba razvozlati in mislim, da so to neverjetno veljavne točke. Recimo, da smo začeli s skoraj enakim razmerjem med daxi in onabot.

Večina naših pacientov, ki so imeli predhodne izkušnje z zdravilom Onabot, je bila na onabotu. Začeli smo z individualnim zdravljenjem. Organsko gledano vam bom povedal, da obstaja 16 različnih injektorjev s 16 različnimi načini odmerjanja, vendar smo se precej držali tega števila. Pacienti, ki še niso bili zdravljeni, so seveda začeli z nižjim odmerkom, ker ni bilo predhodnih podatkov o njihovem odmerjanju.

Kot se spodobi za bolnike, ki še niso jemali zdravil iz te skupine, smo bili bolj konzervativni. Pri bolnikih, ki so bili bolj izkušeni, smo bili kljub temu, da še niso jemali zdravila DAXI, nekoliko bolj svobodni pri odmerjanju. Seveda pa je titracija to nadomestila. Med titracijo smo se v tem odmernem intervalu od ena do ena približali [00:14:00] 1.4.

Sedaj se je vse skupaj skrčilo na interval ponovnega zdravljenja. Interval ponovnega zdravljenja je zanimiv, ker so bile naše prejšnje izkušnje s skoraj vsakim drugim botulinskim toksinom 12 tednov, in kot sem rekel, izbirate posameznike, več kot 80 odstotkov, pri katerih se učinek zmanjša, preden prejmete naslednji odmerek.

Kje torej določimo interval ponovnega zdravljenja? To je bilo z naše strani nekoliko ugibanje. Sprva smo ga vsi določili približno na 12, 13 tednov. Problematična situacija je bila, da so se mnogi pacienti dobro počutili, kar je sicer dober problem, ampak so se dobro počutili. Če pacient sedi pred vami in išče injekcije, če se je potrudil priti, najpogosteje ne bo želel oditi in se bo vrnil čez dva, tri tedne.

Mnogi od teh pacientov so rekli: "V redu, prišel bom in dobil injekcijo, čeprav bom tokrat ohranil koristi." To je bil en vidik. Nekateri moji pacienti in vsi iz vseh 16 ordinacij so storili enako. Poklicali so teden ali dva prej in termin prestavili za nekaj tednov [00:15:00].

Torej je bilo nekoliko neznano, kako dolgo bo trajal ta prvi cikel. Pričakovali smo 14 tednov, 16 tednov, vendar pacienti niso bili prepričani, ker so to pacienti, ki imajo prebojne simptome. Navajeni smo, da imajo ti pacienti prebojne simptome, zato je bilo v tem smislu to nekoliko odkritje.

Odkrili smo še eno spremenljivko. Ko se je začel predogledni program, se je začel pozno poleti, zgodaj jeseni. Ko pogledate 12 do 13 tednov vnaprej, to je praznični čas. Peščica pacientov je prišla pred prazničnim časom, ker so vedeli, da bodo zaradi urnikov zdravnikov, njihovih urnikov, morda odsotni cel mesec.

In njihov strah, in to je več njih povedalo meni in drugim ponudnikom, je bil: "Kaj če v naslednjih dveh tednih začne moje delovanje popuščati in ne bom mogel priti še štiri tedne? Potem bom nesrečen." Tako so posamezniki v prvem ciklu prišli na injekcije, čeprav so bili stabilni na vzdrževalnem odmerku.

Kot vidite, se je drugi cikel nekoliko podaljšal in so lahko nadaljevali. Prvič, bili so navajeni na odziv in so bili bolj prepričani, da bodo dosegli daljši odziv [00:16:00]. Poleg tega smo titrirali tiste, ki so imeli prebojne simptome, da bi lahko dosegli ta daljši odziv.

Torej obstajajo nianse. Kako bi preračunal v smislu praktičnosti, bi začel blizu njihovega odmerka. Če jemljejo Onabot, blizu tega odmerka, saj bi dobro vedel, da bom titriral. Postavil bi pričakovanja, da je naš povprečni interval ponovnega zdravljenja pri poskusnem odmerjanju približno 16 tednov. In kako pacienti raje pridejo, je odvisno od pacienta, od ponudnika.

Verjamemo, da vam trajanje odmerjanja zdravila Daxi omogoča prilagodljivost. Nekateri posamezniki si morda želijo manj pogostih injekcij zaradi stroškov ali razdalje ali pa preprosto želijo manj injekcij, drugi pa bodo rekli: "Ne, želim popoln nadzor, zato bom odmerek čim bližje temu intervalu, da ne bi prišlo do preboja."

In to je po mojem mnenju lepota dela kot injektor, saj lahko na oba pacienta nagovarjaš enako logiko, odvisno od tega, kaj želita doseči. Gre za to, da vidiš kozarec napol poln in napol prazen. 

Dr. Sara Schaefer: Ja, v svoji praksi se lahko spomnim določenih pacientov, ki bi spadali v vsako od teh kategorij.

Dr. Laxman Bahroo: Ja.

Dr. Sara Schaefer: [00:17:00] Imate kakšne zaključne besede?

Dr. Todd Gross: Rad bi izkoristil to priložnost in se vam zahvalil za povabilo, da se pojavim v podkastu in razpravljam o članku. Zahvalil bi se tudi raziskovalcem, ki so posredovali informacije.

Veste, ko smo se pripravljali na prehod iz odobritve v komercializacijo, je bilo izjemno dragoceno pridobiti njihov prispevek.

In verjamemo, da je to zelo učinkovit model za prehod na komercializacijo in pridobivanje teh zgodnjih izkušenj.

Dr. Laxman Bahroo: Kar se mene tiče, bi bil moj zaključni komentar ta, da smo resnično uživali v predogledu. Uživali smo v pregledu podatkov iz študije ASPEN in odprtega podaljška ter v tem, kje bi se podatki dejansko ...

je bil nekakšen priročnik ali vodnik, nato pa smo ta vodnik uporabili v praksi in resnično izpopolnili ter izpilili naše spretnosti injiciranja in titracije odmerka. In povedal vam bom, mnogi od nas smo titrirali in imeli nekoliko različne načine razmišljanja o tem, a na koncu smo se vsi injicirniki združili okoli nekaterih osnovnih idej.

Zato je bilo super, da smo se pogovarjali z drugimi injicirajočimi drogami po vsej državi, razpravljali o nasvetih, kako pristopiti k [00:18:00] nečemu, in se učili drug od drugega. In kot vam lahko pove vsak injicirajoči drog, se en injicirajoči drog vedno uči od drugega in ima od tega korist. Torej mislim, da je to na koncu koristilo našemu učenju o botulinum toksinu z daljšim delovanjem.

Naši pacienti, ki so lahko prejemali botulinske toksine, so imeli koristi od terapije, ki je bila tako nova kot tudi od dejstva, da so lahko prejeli več ciklov terapije, da bi lahko titrirali in natančno uravnavali nadzor nad cervikalno distonijo.

Torej, najlepša hvala, ker ste me povabili. 

Dr. Sara Schaefer: Všeč mi je ta zaključna pripomba. V bistvu ne spadamo v silose. Moramo se pogovarjati drug z drugim, kajne?

Dr. Laxman Bahroo: Absolutno.

Dr. Sara Schaefer: Čudovito. V redu. Hvala, ker ste se nam danes pridružili.

Dr. Todd Gross: Hvala.

Dr. Laxman Bahroo: Najlepša hvala. [00:19:00]