Blokiranje širjenja alfa-sinukleina s perampanelom

[00: 01: 13] Dr. Norihito Uemura:
Za Lewyjeve telesčne bolezni je značilno širjenje nenormalne patologije alfa-sinukleinov po možganih. Vse več dokazov iz obdukcijskih študij in živalskih modelov kaže, da se ta patologija širi po nevronskih vezjih od enega nevrona do drugega. Ta proces imenujemo transsinaptično širjenje in verjetno vključuje sproščanje in privzem patogenih vrst alfa-sinukleinov.

Ker naj bi ta proces pospeševal napredovanje bolezni, menimo, da predstavlja privlačno tarčo za terapije, ki spreminjajo bolezen.

[00: 01: 56] Prof. Tiago Outeiro:
Ja. Zelo lepo. Torej ste v prejšnjem delu vaše ekipe pokazali, da lahko perampanel, ki je antagonist receptorjev AMPA, blokira od aktivnosti odvisno privzemanje predhodno oblikovanih fibril alfa-sinukleina v nevronih. Katera so bila torej glavna odprta vprašanja iz vašega prejšnjega dela, ki so spodbudila to novo študijo?

[00: 02: 18] Dr. Norihito Uemura:
V naši prejšnji študiji smo pokazali, da perampanel zavira od aktivnosti odvisno nevronsko privzemanje alfa-sinukleinskih vlaken v gojenih nevronih in mišjih možganih. Vendar še vedno ni bilo jasno, ali bi blokiranje začetnega koraka privzema dejansko zavrlo poznejše transsinaptično širjenje patologije po možganih.

Z drugimi besedami, mehanizmi nevronskega privzema vlaken se lahko razlikujejo od patoloških mehanizmov prenosa alfa-sinukleina od nevrona do nevrona. To je motivacija za trenutno študijo.

[00: 03: 03] Prof. Tiago Outeiro:
Glede mehanizma je bila ena ključnih ugotovitev ta, da je nevronski privzem alfa-sinukleinskih fibril odvisen od dinamina, vendar neodvisen od klatrina, in da perampanel in vivo poveča raven fosforiliranega dinamina I. To je za naše poslušalce nekoliko zapleteno, ker gre za zelo podrobne molekularne mehanizme.

Ali lahko na kratko pojasnite, kako mehanistično interpretirate te rezultate in kaj nam povedo o specifičnih endocitnih poteh, ki obravnavajo alfa-sinuklein? To so poti, ki omogočajo, da celica absorbira beljakovino. Kako lahko torej mehanistično razmišljamo o vaših ugotovitvah?

[00: 03: 47] Dr. Norihito Uemura:
Da. Iz te trenutne študije vemo, da je od dinamina odvisna endocitoza tesno povezana s širjenjem patologije alfa-sinukleina v možganih. In ta ugotovitev širi naš terapevtski cilj pri Lewyjevih telesnih boleznih. Pravzaprav je zdravljenje s perampanelom povečalo fosforilirani dinamin v mišjih možganih. To kaže, da je perampabel blokiral tudi od dinamina odvisno endocitozo v mišjih možganih.

To je pomembnost naše ugotovitve v tej

[00: 04: 24] Prof. Tiago Outeiro:
Ja. V redu. In zdaj, če preidemo na vedenjske učinke, ki nam dajo boljšo predstavo o vplivu na bolj fiziološki ravni. Zdravljenje s perampanelom v vaši študiji je povzročilo hipoaktivnost, anksiozno podobno vedenje in zmanjšano pridobivanje telesne teže, česar morda niste pričakovali.

Kako naj torej zdravniki razmišljajo o teh potencialnih stranskih učinkih, ko perampanel ali druge antagoniste AMPA obravnavajo kot kandidate za spreminjanje bolezni? Vemo, da imate vpliv na širjenje, kar je pomembno, vendar imate tudi te stranske učinke in vedenjske učinke. Ali menite, da bi to moralo zdravnike nekako skrbeti, da bi morali upoštevati te spremembe?

[00: 05: 11] Dr. Norihito Uemura:
Pravzaprav je to omejitev te študije. Kljub tej omejitvi pa se perampanel že uporablja za zdravljenje epilepsije in ima uveljavljena varna terapevtska območja. Neželeni učinki, ki se lahko pojavijo, se lahko razlikujejo med živalskimi modeli in ljudmi. In kar želim poudariti, je, da je varno terapevtsko območje pri ljudeh že uveljavljeno. Mislim, da lahko kljub temu neželenemu učinku pri mišjih modelih razmislimo o prehodu na klinično preskušanje s perampanelom.

[00: 05: 54] Prof. Tiago Outeiro:
Ne, to je zelo zanimivo in želel sem se dotakniti uporabe perampanela pri epilepsiji. Kot ste rekli, z določenimi razponi odmerkov vemo, katere odmerke uporabiti pri ljudeh. Torej, ali menite, da bi lahko dobili kakršne koli dokaze od bolnikov, ki so bili zdravljeni s perampanelom, če bi imeli dostop do njihovih možganov, da bi videli, ali obstaja kakšen vpliv na patologijo alfa-sinukleina?

Ne vem, ali so na voljo kakšni možgani, če pa bi imeli dostop do možganov bolnikov, ki so bili zdravljeni s perampanelom, bi morda že lahko videli nekaj dokazov o učinku na širjenje sinukleinov. Morda bi bilo to koristno.

[00: 06: 38] Dr. Norihito Uemura:
Kolikor vem, je bila ena študija, ki se je osredotočala na zdravljenje s perampanelom za odpravljanje učinka pri Parkinsonovi bolezni. Vendar je ta študija pokazala, da perampanel ni bil učinkovit pri odpravljanju učinka pri Parkinsonovi bolezni. Kolikor vem, tega ne vem, zato ni poročila, ki bi preučevalo učinkovitost perampanela na širjenje alfa-sinukleina.

[00: 07: 04] Prof. Tiago Outeiro:
Ja, torej je treba še veliko postoriti. To je jasno in to je dobro, ker tako deluje znanost. Kaj menite, kakšni bi bili naslednji koraki za vašo skupino, morda že delate na tem, da bi spremljali svoje ugotovitve? Kakšna bi bila naslednja vprašanja?

[00: 07: 20] Dr. Norihito Uemura:
Ja. Kljub omejitvam študije, kot sem že omenil, neželenim učinkom pri mišjih modelih razmišljamo o tem, ali lahko preidemo na klinično preskušanje s perampanelom pri Parkinsonovi bolezni. Ena od možnih ustreznih študij s to študijo na miših.

Ena od možnih kliničnih študij je osredotočenost na bolnike s Parkinsonovo boleznijo in hiposmijo. Več prejšnjih študij je poročalo, da imajo bolniki s Parkinsonovo boleznijo in hiposmijo večje tveganje za razvoj demence v primerjavi z bolniki s Parkinsonovo boleznijo brez hiposmije.

Razmišljamo o kliničnem preskušanju učinkovitosti perampanela proti razvoju demence pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo in hiposmijo.

[00: 08: 12] Prof. Tiago Outeiro:
V redu. Torej bi bila to skupina ljudi, pri kateri bi bilo sojenje smiselno. Torej, prišli smo do konca, zato bi vas rad vprašal, ali bi želeli še kaj poudariti v zvezi s svojo študijo? Kaj, česar morda nismo obravnavali? Kakšno pomembno točko bi želeli povedati.

[00: 08: 27] Dr. Norihito Uemura:
Kar želim poudariti, je, da ta študija ni omejena na eno samo zdravilo. Ta študija je pokazala, da lahko ocenimo učinek terapije, ki spreminja bolezen, na sinaptično širjenje alfa-sinukleina v mišjih modelih.

S to strategijo lahko ocenimo druga potencialna zdravila za oceno učinkovitosti proti širjenju alfa-sinukleina v sinaptiki debla. Cilj je obetaven in upam, da bo to modificirajoče zdravljenje proti temu cilju na voljo tudi pri Lewyjevih telesnih boleznih.

[00: 09: 06] Prof. Tiago Outeiro:
Ja. Hvala. To je zelo dobra poanta, ker ste vzpostavili model, ki je lahko zelo uporaben za testiranje tudi drugih vrst molekul. Zato mislim, da je to tudi zelo pomembno sporočilo vaše študije. Seveda poročate o perampanelu, vendar bi z modelom, ki ga imate, morda lahko testirali tudi druga zdravila, kar bi se lahko izkazalo za pomembno.

Najlepša hvala. V veselje mi je bilo pogovoriti se z vami in se seznaniti z vašimi ugotovitvami. Hvala za vaš čas.

[00: 09: 33] Dr. Norihito Uemura:
Lepo se je pogovarjati s tabo. Najlepša hvala.

[00: 09: 36] Prof. Tiago Outeiro:
Hvala. Pravkar smo intervjuvali dr. Uemuro z univerze v Kjotu in metropolitanske univerze v Osaki na Japonskem o njihovi nedavni objavi v reviji Motnje gibanja. Hvala vsem za poslušanje in se nam pridružite v naših prihajajočih podkastih.