Preskoči na vsebino
 
Mednarodno društvo za Parkinsonovo bolezen in motnje gibanja

        LETNIK 27, ŠTEVILKA 2 • JUNIJ 2023  Celotna številka »

8. nagrada AOPMC za predavateljstvo Philipa Thompsona 

"Parkinsonizem z nastopom v mladosti: od klinike do genetike in naprej"  

Pramod Pal z Victorjem Fungom (izvoljenim predsednikom MDS), Franciscom Cardosom (trenutnim predsednikom MDS) in Raymondom Rosalesom (trenutnim predsednikom MDS-AOS)

Philip Thompson
Bivši predsednik MDS
(2009-2011)

V veliko čast in veselje mi je bilo, da sem lahko letos na 8. konferenci AOPMC v Kalkuti v Indiji predaval Philipa Thompsona. Čeprav nisem imel priložnosti spoznati profesorja Thompsona, me je vedno navduševal njegov pomemben prispevek h kliničnim motnjam gibanja, zlasti k elektrofiziologiji motenj gibanja.

Nagrada Philipa Thompsona za predavateljstvo je bila priložnost, da predstavim svoj osebni pogled na temo po lastni izbiri. Izbrati temo, o kateri bi govoril in ki bo odražala moje zanimanje in moj prispevek, je bila težka odločitev. Človeška motorična fiziologija, zlasti elektrofiziologija motenj gibanja in transkranialna magnetna stimulacija, sta bili vedno v mojem raziskovalnem interesu. Vendar pa je bilo v zadnjih 25 letih najpomembnejše področje moje klinične prakse izzivi, s katerimi sem se soočal pri diagnosticiranju in zdravljenju parkinsonizma, Parkinsonove bolezni (PB) in natančneje Parkinsonove bolezni z zgodnjim nastopom v Indiji. V zadnjih dveh desetletjih sem bil priča spreminjajoči se krajini diagnosticiranja in zdravljenja PB v Indiji, na kar je deloma vplivala vse večja ozaveščenost o PB, prepoznavanje zgodnje starosti nastopa PB in večja dostopnost genetskega testiranja za PB. Vse bolj se zavedamo, da se klinično-genotipski profil PB z zgodnjim nastopom v Indiji razlikuje od tistega v zahodnih državah in da je zdravljenje teh bolnikov še vedno povezano z edinstvenimi izzivi. Zato sem se odločil govoriti na temo »Parkinsonizem z zgodnjim nastopom: od klinik do genetike in naprej«.




Vse bolj se zavedamo, da se klinično-genotipski profil zgodnjega nastopa Parkinsonove bolezni v Indiji razlikuje od tistega v zahodnih državah in da je zdravljenje teh bolnikov še vedno povezano z edinstvenimi izzivi.

—Pramod Kumar Pal, dr. med., DM, FRCP

 

 

Moj govor se je osredotočil na:

  • Starost nastopa Parkinsonove bolezni in večja prevalenca Parkinsonove bolezni z mlajšim nastopom v Indiji v primerjavi s belsko populacijo 

  • Pomen zgodnjega prepoznavanja Parkinsonove bolezni z zgodnjim nastopom (EOPD) 

  • Edinstvene motorične in nemotorične značilnosti EOPD 

  • Genetsko testiranje za Parkinsonovo bolezen v Indiji 

  • Težave z upravljanjem EOPD, zlasti v državah z nizkim ali srednjim dohodkom, kot je Indija 

  • Družbeni in kulturni dejavniki pri upravljanju EOPD v Indiji. 

Za kategorizacijo Parkinsonove bolezni (PB) glede na starost ob pojavu motoričnih simptomov se uporablja več izrazov, vključno z juvenilnim pojavom, mladim pojavom, zgodnjim pojavom in poznim pojavom PB. Čeprav je sprejeto, da se PB z AAO pred 21. letom starosti imenuje PB z juvenilnim pojavom, je sporno, kakšna naj bi bila zgornja starostna meja AAO za mlado ali zgodnjo PB. Nedavno priporočilo delovne skupine MDS za zgodnjo PB navaja, da se AAO motoričnih simptomov PB po 21. letu, vendar pred 50. letom (22–49), označi kot PB z zgodnjim pojavom (EOPD) [1]. Poleg tega je bilo predlagano, da bi moral biti izraz EOPD prednostni izraz, saj bi lahko izraz PB z mladim pojavom (YOPD) še bolj stigmatiziral mlajše bolnike kot »premlade« za razvoj PB ali stigmatiziral bolnike, ki so starejši od starostne meje, kot stare.

Parkinsonova bolezen je nekoč veljala za bolezen, ki prizadene predvsem starejše. Vendar pa se je v zadnjih nekaj desetletjih demografska slika bolnikov s Parkinsonovo boleznijo, ki obiskujejo našo kliniko za motnje gibanja, spremenila. Medtem ko je bila v preteklosti pretežno starejša populacija, zdaj opažamo znatno število bolnikov z zgodnjim nastopom Parkinsonove bolezni, tj. mlajših od 50 let. Pravzaprav smo pred kratkim opazili, da je bila povprečna starost ob nastopu Parkinsonove bolezni v Indiji 51.03 ± 11.32 let, kar je skoraj desetletje manj v primerjavi z mnogimi drugimi državami [2]. Poleg tega je imelo 45.06 % kohorte 2035 bolnikov aortno anksioznost (AAO) med 22 in 49 let. To je zaskrbljujoče, saj je v Indiji precejšnja mlada populacija in smo spoznali, da zgodnji nastop Parkinsonove bolezni zahteva drugačen pristop k večini vidikov, povezanih z zdravljenjem.

Povprečna starost ob nastopu Parkinsonove bolezni v Indiji je bila 51.03 ± 11.32 let, kar je skoraj desetletje mlajši v primerjavi z mnogimi drugimi državami

Vendar pa je med širšo javnostjo in tudi med zdravniško skupnostjo premalo ozaveščenosti, da imajo lahko mladi bolniki Parkinsonovo bolezen. Zaradi tega mladi bolniki ne poiščejo pravočasnih in ustreznih posvetovanj ali pa jih odlašajo, in tudi če jim je diagnosticirana Parkinsonova bolezen, pogosto niso pripravljeni sprejeti diagnoze zaradi stigme, povezane z boleznijo. To vedno vodi do izgube več produktivnih let njihovega življenja. V Indiji še vedno obstaja diskriminacija na podlagi spola, ženske pa se pogosto soočajo z zamudami pri zdravljenju . Nedavno smo opazili takšen scenarij, ko smo ocenili družino, v kateri so trije bratje in sestre (dva brata in ena sestra) zboleli za zgodnjim nastopom Parkinsonove bolezni, in čeprav je bila sestra prva, ki je zbolela, je bila ocenjena zadnja.

Edinstvene motorične in nemotorične manifestacije pri EOPD, ki vplivajo na kakovost življenja  

Bolniki z EOPD imajo v primerjavi z bolniki s poznim nastopom PB (LOPD) edinstvene motorične manifestacije, ki vključujejo večjo prevalenco distonije in zgodnjih diskinezij, ki jih povzroča levodopa (LID). Še pomembneje je, da imajo nekatere lahko genetsko osnovo in pogosto piramidalne znake, ataksijo, mioklonus in periferno nevropatijo. Zato je obvladovanje motoričnih težav, zlasti LID, v državah z nizkim ali srednjim dohodkom, kjer si bolniki ne morejo privoščiti dragih zdravil, kot so agonisti dopamina in globoka možganska stimulacija (DBS), zelo zahtevno. 

Poleg tega imajo bolniki z EOPD v primerjavi z LOPD zahtevne nemotorične simptome, vključno z motnjami nadzora impulzov (ICD), depresijo, anksioznostjo in spolno disfunkcijo. ICD (npr. hiperseksualnost, igre na srečo, prekomerno zapravljanje itd.), ki jih agonisti dopamina pogosto sprožijo ali poslabšajo, so pogosti pri zgodnjem nastopu PB in bolniki morda neradi delijo njihovo prisotnost, saj jih lahko štejejo za kulturno neprimerne. Nekatere genetsko določene EOPD, kot so tiste z mutacijami genov GBA in PLA2G6, imajo lahko zgodnje kognitivne motnje in psihiatrične motnje, vključno s psihozo. Bolniki z PB z mutacijo GBA imajo večjo verjetnost za razvoj ICD in kognitivnega upada. Bolniki s PLA2G6 imajo pogosto zelo hudo distonijo in psihiatrične motnje.

Nekatere genetsko določene EOPD, kot so tiste z mutacijami genov GBA in PLA2G6, imajo večja verjetnost simptomov, kot je psihoza

Poleg težav pri obvladovanju, s katerimi se soočajo celo specialisti za motnje gibanja, ti edinstveni motorični in nemotorični simptomi pri EOPD vodijo v zmanjšano kakovost življenja. Zaradi starosti bolnikov z EOPD in življenjskega obdobja v času diagnoze obstaja daljši horizont bolezni, kar vodi do pomembne interakcije simptomov PB z družbenim življenjem in sposobnostjo za delo, pa tudi do znatnega bremena negovalcev in izgorelosti. Na delovnem mestu se zaradi nezadostne ozaveščenosti delodajalca in sodelavcev o PB lahko bolniki občasno soočajo z diskriminacijo in so nagnjeni k skrbi zaradi negotovosti zaposlitve. Nenazadnje je tu še stigmatizacija, zlasti v družbenem življenju in na delovnem mestu. 

Izzivi pri diagnozi EOPD 

Čeprav je diagnoza LOPD v bistvu klinična in običajno ne zahteva več kot MRI možganov za izključitev žilnih in strukturnih vzrokov, je diagnoza EOPD pogosto težka. To je deloma posledica pomanjkanja ozaveščenosti med neizkušeno medicinsko skupnostjo, da so pri EOPD lahko prisotne tudi druge motorične značilnosti poleg parkinsonizma, zgodnji nevropsihiatrični simptomi, nenormalni izvidi MRI, ki pogosto kažejo odlaganje kovin, atrofija možganov itd. Obstaja veliko EOPD, ki so označene kot "atipični parkinsonizem", in tudi veliko motenj, ki lahko posnemajo PD, vsaj v začetnih fazah. Slednje vključujejo motnje, kot so Wilsonova bolezen (ki je pogosta v Indiji), SCA (zlasti SCA 1, 2 in 3), dedne spastične paraplegije, mitohondrijske in presnovne motnje ter parkinsonizem, povezan z okužbami. Zato so pogosto potrebni nadaljnji diagnostični testi, vključno z MRI možganov, jedrskim slikanjem (npr. TRODAT-SPECT, Fluorodopa-PET skeniranje), presnovnimi in biokemičnimi presejalnimi testi ter nazadnje genetskimi testi. Slednje vključuje ciljno ali celotno eksomsko sekvenciranje, mitohondrijsko genetiko in v težkih primerih celoten genomski sekvenciranje. 

Genetika pri EOPD: Naše izkušnje 

Zdaj je ugotovljeno, da imajo bolniki z EOPD, zlasti tisti s pozitivno družinsko anamnezo PB, lahko genetski vzrok za PB (10–20 %) [3–5]. V zadnjem desetletju so bile s pojavom sekvenciranja celotnega eksoma (WES) opisane monogenske oblike PB in geni dovzetnosti, ki povzročajo večje tveganje za PB. Čeprav večina podatkov izvira iz kavkaških populacij, je vse več poročil o genetskem vzorcu EOPD v regiji AOS, ki se lahko razlikuje od tistega, opisanega v zahodni populaciji. 

 

Bolniki z EOPD, zlasti tisti s pozitivno družinsko anamnezo PD, imajo lahko genetski vzrok za Parkinsonovo bolezen (10–20 %)

Geni, povezani z EOPD, ki jih najpogosteje opazimo v Indiji, se razlikujejo od tistih, ki jih opazimo v kavkaški populaciji.

V nedavni študiji (predhodno neobjavljeni podatki) WES pri približno 200 bolnikih z EOPD na Nacionalnem inštitutu za duševno zdravje in nevroznanosti v Bengaluruju v Indiji smo opazili, da je imelo 53 % bolnikov prepoznaven genetski vzrok: 

  • 34 % z monogenskim vzrokom visoke penetracije 

  • 42 % ima monogenski vzrok s spremenljivo penetracijo 

  • in 24 % z različnimi geni, ki povzročajo Parkinsonovo bolezen.  

Monogena skupina je najpogosteje vključevala PRKN in PLA2G6, sledili so LRRK2, PINK, SYNJ1 in najredkeje SNCA, ATP13A2 in DJ1. Med geni za občutljivost so bile najpogostejše heterozigotne variante v GBA, sledili pa sta EIF4G in GIGYF2.  

Identificirali smo 15 bolnikov (13 družin) z genetsko dokazano PARK-PRKN. Mediana starost ob pojavu je bila 29 let, z zgodnjim pojavom pri 12 bolnikih in juvenilnim pojavom pri preostalih treh. Tremor, distonija, hiperrefleksija, odzivnost na levodopo, diskinezija, povzročena z levodopo, in motorične fluktuacije so bile pogosto opažene v več kot 50 % primerov. WES je razkril delecijo bialeličnega eksona kot najpogostejšo identificirano vrsto mutacije (v 7 od 13 družin). Deset družin je imelo homozigotno mutacijo (delecija eksona-6, misensa-2, mesto spajanja-1, stop gain-1), medtem ko so bile preostale 3 verjetno sestavljene heterozigotne variante (delecija bialeličnega eksona-1, bialelna misensa-1, delecija eksona in mesto spajanja-1). Te klinične in genetske ugotovitve se ujemajo z ugotovitvami pregleda MDSgene o PARK-PRKN [6]. 

PLA2G6 je morda eden najpogostejših genetskih vzrokov za EOPD v Indiji. V neobjavljenih podatkih 9 bolnikov iz 7 družin s parkinsonizmom, povezanim s PLA2G6, v našem inštitutu je bila povprečna starost ob pojavu motoričnih simptomov 24.0 let, z začetnim parkinsonizmom, ki se je odzival na levodopo, pri vseh. Veliko število bolnikov je imelo piramidne znake in distonijo, skoraj dve tretjini pa sta imeli MRI dokaze o odlaganju železa v bazalnih ganglijih. Najpogostejša varianta, identificirana v tej kohorti, je bila p.Arg741Gln, najpogosteje identificirana varianta z indijske podceline. 

V nasprotju s belo populacijo so bile variante LRRK2 v naši kohorti redko najdene. Le pet bolnikov z EOPD je imelo heterozigotne variante v LRRK2. Vsi so imeli nedominanten fenotip brez tremorja z mediano starostjo ob nastopu 40 let. Poleg tega so imeli trije bolniki distonijo, dva pa vidne halucinacije (pri enem povzročene z zdravili) skupaj z anksioznostjo, depresijo in samomorilnimi težnjami. Le en bolnik je imel varianto p.Gly2019Ser, ki jo pogosto opazimo pri belopolti populaciji. Nasprotno pa smo identificirali tri nove variante (p.Cys353Tyr, p.Arg1957Gly, p.Phe160Leu pri enem bolniku). Pred tem smo ustvarili celične linije iPSC od bolnika s PD, ki je nosil mutacijo LRRK2 1le1371Val [7], in nato poročali, da so dopaminergični nevroni, diferencirani iz te celične linije iPSC, pokazali nižji izkoristek, patologijo α-sinukleina in funkcionalno okvaro [8].   

Gen za dovzetnost za GBA kot vzrok za Parkinsonovo bolezen, zlasti za EOPD, se vse bolj prepoznava. V nedavni študiji našega centra so pri 21 od 200 bolnikov s Parkinsonovo boleznijo (PB) (10.5 %), ki so bili genetsko testirani na osnovni genetski vzrok, odkrili mutacije GBA. Povprečna starost ob pojavu bolezni (AAO) je bila 39.33 let, 91 % pa jih je imelo AAO < 50 let. Dvajset bolnikov je imelo heterozigotne variante, en bolnik pa homozigotno varianto. Osem missense mutacij je bilo novih mutacij. Missense variante so najpogosteje vključevale Exon-10. Devetnajst odstotkov kohorte GBA je imelo značilnosti ICD, kar podpira nedavno ugotovitev, da imajo bolniki s PB zaradi mutacije GBA večjo prevalenco ICD v življenju [9]. 

Z odprtjem centrov za socialno varnost (WES) v Indiji in mnogih drugih državah v regiji AOS se veliko število bolnikov z EOPD podvrže genetskim testom. Ozaveščenost o genetskih vzrokih za EOPD se povečuje in bolniki pogosto zahtevajo genetske teste v upanju, da bodo našli dokončno zdravilo. Obstaja tudi več raziskav, ki preučujejo genetiko EOPD, vključno s študijami GWAS. V bližnji prihodnosti pričakujemo veliko genetskih podatkov od azijskih bolnikov s PB. Vendar pa je v klinični praksi interpretacija rezultatov genetskih testov pogosto težavna in zahteva dodatno strokovno znanje, ki ga v mnogih državah primanjkuje. Nenazadnje se pred- in post-genetsko svetovanje bolnikov v mnogih centrih za gibalne motnje ne izvaja rutinsko ali ni na voljo, zato je treba to preučiti. 

Težave z upravljanjem v Indiji in drugih državah z nizkim ali srednjim dohodkom

V Indiji je na voljo večina standardnih terapevtskih možnosti za Parkinsonovo bolezen. Vendar pa je končna izbira pogosto odvisna od bolnikove plačilne sposobnosti. Bolniki z EOPD so na primer nagnjeni k zgodnjim LID, zaradi česar so agonisti dopamina prva možnost. Vendar so ti dražji od levodope in večina bolnikov si takšnega zdravljenja dolgoročno ne more privoščiti. Poleg tega je lahko zdravljenje zapleteno zaradi dejstva, da agonisti dopamina ponavadi poslabšajo ICD, kot smo že omenili. Finančne omejitve veljajo tudi za DBS, ki je sicer optimalen za nekatere bolnike, vendar se lahko odloži zgolj zaradi finančnih omejitev. Pomanjkanje ustreznega zdravstvenega zavarovanja za večino bolnikov pogosto poslabša to težavo; bolniki so lahko prisiljeni prodati svojo nepremičnino, da bi si lahko privoščili operacijo, in tudi če se operirajo, si morda ne bodo mogli privoščiti zamenjave baterije. Čeprav je na voljo veliko možnosti zdravljenja, nobena ni kurativna in bolniki morda niso pripravljeni jemati teh zdravil. Lahko odložijo ustrezno zdravljenje, da bi obiskali več zdravnikov ali poskusili alternativno medicino v upanju na ozdravitev sčasoma. 

Če povzamemo, v Indiji in mnogih drugih državah z nizkim ali srednjim dohodkom obstaja zapleten odnos in pogosto nesorazmerje med razpoložljivostjo, dostopnostjo in končno cenovno dostopnostjo storitev, povezanih z:
  • posvetovanje s specialisti za nevrologijo/motnje gibanja

  • diagnostična orodja, ki so pogosto potrebna za Parkinsonovo bolezen, kot so nevrološko slikanje (MRI, TRODAT-SPECT, Fluorodopa-PET skeniranje itd.) in genetika

  • terapije za Parkinsonovo bolezen, vključno z dopaminergičnimi zdravili (vključno z LD/CD, agonisti dopamina itd.), funkcionalno nevrokirurgijo (DBS, lesioning, MRgFUS), apomorfinom, intestinalnim gelom levodope-karbidope itd.

V Indiji je dostopnost teh storitev v nekaterih urbanih območjih precejšnja, v preostalem delu države pa precej nizka, zlasti med velikim podeželskim prebivalstvom. Tudi če so na voljo, pogosto niso lahko dostopne. Tudi če so dostopne, si le peščica bolnikov lahko privošči drage diagnostične in terapevtske možnosti.

Indija je najbolj naseljena država na svetu, saj živi šestina svetovnega prebivalstva. Z razširjenostjo Parkinsonove bolezni, ki se giblje med 15 in 43 na 100,000 prebivalcev, ima Indija verjetno največje absolutno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo na svetu, od katerih jih ima skoraj 40–45 % starost pojava motoričnih simptomov med 22 in 49 let.

Indija bo verjetno imela največje absolutno število bolnikov s Parkinsonovo boleznijo na svetu, od katerih jih ima skoraj 40–45 % starost pojava motoričnih simptomov med 22 in 49 let (EOPD)

Čeprav primanjkuje nevrologov in specialistov za motnje gibanja, se ozaveščenost o Parkinsonovi bolezni med splošno populacijo stalno povečuje in izboljšuje se kakovost oskrbe bolnikov s Parkinsonovo boleznijo. To je v veliki meri posledica prizadevanj predanih nevrologov, ki se zanimajo za motnje gibanja, ter izobraževalnih in ozaveščevalnih dejavnosti, ki jih izvajajo različne podporne skupine za Parkinsonovo bolezen v Indiji, Indijsko društvo za motnje gibanja ter Mednarodno društvo za Parkinsonovo bolezen in motnje gibanja ter njegova azijsko-oceanska sekcija. Poleg tega je v zadnjem desetletju več vladnih in nevladnih izobraževalnih inštitutov in bolnišnic začelo s podoktorskimi programi štipendiranja in tečaji usposabljanja na področju motenj gibanja, kar je ključnega pomena za stalno povečanje števila zaposlenih na tem področju. Spodbudno je tudi omeniti, da so zdravniki in temeljni znanstveniki začeli tesno sodelovati na področju raziskav in genetike Parkinsonove bolezni v okviru več nacionalnih in mednarodnih skupnih projektov. Zato sem optimističen, da bodo zgodnja diagnoza, optimalno medicinsko in kirurško zdravljenje ter socialna in finančna podpora v bližnji prihodnosti na voljo večini naših bolnikov z zgodnjim nastopom Parkinsonove bolezni, Indija pa bo lahko bistveno prispevala k razumevanju etiopatogeneze in genetske arhitekture te motnje, ki se pogosteje pojavlja v Aziji. 

Na koncu bi se rad zahvalil odboru za nagrade AOPMC, da so me izbrali za to prestižno predavanje.

 

Reference

  1. Mehanna R in sod. Starostna meja za zgodnji pojav Parkinsonove bolezni: Priporočila Mednarodne skupine za Parkinsonovo bolezen in motnje gibanja o zgodnjem pojavu Parkinsonove bolezni. Klinična praksa pri motnjah gibanja. oktober 2022;9(7):869-78. 

  2. Prasad S, Rakesh K, Kamble N, Holla VV, Mailankody P, Lenka A, Naduthota RM, Stezin A, Mahale R, Yadav R, Pal PK. Zgodnji pojav Parkinsonove bolezni v Indiji: zapletanje uganke. Parkinsonism Relat Disord. dec. 2022;105:111-113. doi: 10.1016/j.parkreldis.2022.11.017. Epub 2022. nov. 15. PMID:36410307. 

  3. RN Alcalay, E. Caccappolo, H. Mejia-Santana, MX Tang, L. Rosado, BM Ross, M. Verbitsky, S. Kisselev, ED Louis, C. Comella, Pogostost znanih mutacij pri Parkinsonovi bolezni z zgodnjim nastopom: posledice za genetsko svetovanje: študija konzorcija o tveganju za Parkinsonovo bolezen z zgodnjim nastopom, Archives of neurology 67(9) (2010) 1116–1122. 

  4. W. Poewe, K. Seppi, CM Tanner, GM Halliday, P. Brundin, J. Volkmann, A.-E. Schrag, AE Lang, Parkinsonova bolezen, Nature reviews Disease primers 3(1) (2017) 1-21. 

  5. JO Day, S. Mullin, Genetika Parkinsonove bolezni in posledice za klinično prakso, Genes 12(7) (2021) 1006. 

  6. M. Kasten, C. Hartmann, J. Hampf, S. Schaake, A. Westenberger, EJ Vollstedt, A. Balck, A. Domingo, F. Vulinović, M. Dulović, I. Zorn, H. Madoev, H. Zehnle, CM Lembeck, L. Schawe, J. Reginold, J. Huang, IR König, L. Bertram, C. Marras, K. Lohmann, CM Lill, C. Klein, Genotipsko-fenotipske povezave za gene Parkinsonove bolezni, Parkin, PINK1, DJ1: MDSGene Systematic Review, Mov Disord 33(5) (2018) 730-741. 

  7. I. Datta, S. Jagtap, C. Potdar, R. Yadav, P. Pal, Generiranje induciranih pluripotentnih matičnih celic (NIMHi001-A) iz bolnika s Parkinsonovo boleznijo vzhodnoindijske etnične pripadnosti, ki nosi varianto LRRK2 I1371V, Stem Cell Research 44 (2020) 101768. 

  8. Jagtap S, Potdar C, Yadav R, Pal PK, Datta I. Dopaminergični nevroni, diferencirani iz pluripotentnih matičnih celic, induciranih z LRRK2 I1371V, kažejo nižji izkoristek, patologijo α-sinukleinov in funkcionalno okvaro. ACS Chem Neurosci. 2022. september 7;13(17):2632-2645. doi: 10.1021/acschemneuro.2c00297. Epub 2022. avgust 25. PMID: 36006382. 

  9. P. Amami, T. De Santis, F. Invernizzi, B. Garavaglia, A. Albanese, Vedenje pri nadzoru impulzov pri bolnikih s Parkinsonovo boleznijo z mutacijo GBA, Journal of the Neurological Sciences 421 (2021) 117291. 

 

Preberite več o nadaljevanju :

Celoten arhiv izdaje