Spremenjena presnova dopamina in odziv na zdravljenje z levodopo/karbidopo pri pomanjkanju MCT8 

---

V tem poročilu smo raziskali osnovne mehanizme motenj gibanja pri Allan-Herndon-Dudleyjevem sindromu (AHDS) in ocenili terapevtsko učinkovitost levodope/karbidope. AHDS, znan tudi kot pomanjkanje monokarboksilatnega transporterja 8 (MCT8), je izjemno redka X-vezana encefalopatija, ki jo povzročajo patogene variante gena SLC16A2. Variante tega gena poslabšajo transport ščitničnih hormonov (TH) skozi krvno-možgansko pregrado, začenši v zgodnji nosečnosti. To ima za posledico izrazito nizke ravni TH v osrednjem živčnem sistemu in posledično spremenjen razvoj možganov v več celičnih populacijah. 

Klinično se ta sindrom poleg endokrinoloških manifestacij, predvsem slike periferne tirotoksikoze, ki lahko povzroči hude presnovne in srčne zaplete, kaže tudi s hudo nevrološko okvaro. To vključuje hudo razvojno zaostanek in intelektualno motnjo, aksialno hipotonijo, spastičnost, pogosto epilepsijo in ekstrapiramidne znake, ki se natančno ujemajo z definicijo razvojnega parkinsonizma. 

Ker so ščitnični hormoni bistveni tako za fetalni razvoj bazalnih ganglijev kot za postnatalno sintezo in prenos dopamina, smo postavili hipotezo, da gibalne motnje, ki jih opazimo pri AHDS, izvirajo iz okvare dopaminergičnih vezij. 

Za preizkus te hipoteze smo ocenili kohorto desetih moških bolnikov s hipokinetičnimi motnjami gibanja. V študiji so merili biogene amine v cerebrospinalni tekočini (CSF) bolnikov in prospektivno in/ali retrospektivno spremljali njihov klinični odziv na preskušanje z levodopo/karbidopo s kliničnim pregledom, standardiziranimi lestvicami funkcionalne nevromotorike in snemanjem videoposnetkov pred in po preskušanju. 

Analiza cerebrospinalne tekočine je potrdila vključenost dopaminergičnih poti. Ravni homovanilne kisline (HVA), primarnega presnovka dopamina, so bile patološko nizke pri treh bolnikih, medtem ko je sedem od desetih bolnikov pokazalo ravni HVA v najnižjem kvartilu svojih starostnih referenčnih razponov. 

Nato je devet bolnikov prejelo zdravilo levodopa/karbidopa, s titracijo do ciljnega odmerka 10 mg/kg/dan. Klinični odziv je bil opazno pozitiven. Pri odmerkih, ki so presegali 7 do 8 mg/kg/dan, je sedem od devetih bolnikov pokazalo očitno izboljšanje parkinsonskih značilnosti. Pravzaprav so bolniki pokazali zmanjšano hipokinezijo in bradikinezijo ter izboljšanje hipomimije, kar je omogočilo bolj izrazito mimiko, kot je nasmeh. Poleg tega so bolniki pokazali izboljšano pozornost, socialno interakcijo in reaktivnost na okoljske dražljaje. Medtem ko je povečana spontana motorična aktivnost pri nekaterih bolnikih sprožila nekoliko izrazitejšo akcijsko distonijo, je večina tistih, ki so se odzvali na zdravljenje, opazila splošno izboljšanje rezultatov bruto motoričnih funkcij (GMFM-88). 

Skratka, ta študija zagotavlja klinične in biokemične dokaze, da je okvara dopaminergičnih vezij sestavni del patofiziologije kompleksa AHDS. Ugotovitve poudarjajo, da je levodopa/karbidopa učinkovita strategija zdravljenja za lajšanje ekstrapiramidnih simptomov in izboljšanje okoljske reaktivnosti pri bolnikih s pomanjkanjem MCT8. 

Preberite članek